Prions are pathological isoforms of the cellular prion protein that is responsible for transmissible spongiform encephalopathies (TSE). Cellular prion protein interacts with copper, Cu(II), through octarepeat and nonoctarepeat (non-OR) binding sites. The molecular details of Cu(II) coordination within the non-OR region are not well characterized yet. By the means of small angle x-ray scattering and x-ray absorption spectroscopic methods, we have investigated the effect of Cu(II) on prion protein folding and its coordination geometries when bound to the non-OR region of recombinant prion proteins (recPrP) from mammalian species considered resistant or susceptible to TSE. As the prion resistant model, we used ovine recPrP (OvPrP) carrying the protective polymorphism at residues A136, R154, and R171, whereas as TSE-susceptible models, we employed OvPrP with V136, R154, and Q171 polymorphism and bank vole recPrP. Our analysis reveals that Cu(II) affects the structural plasticity of the non-OR region, leading to a more compacted conformation. We then identified two Cu(II) coordination geometries: in the type 1 coordination observed in OvPrP at residues A136, R154, and R171, the metal is coordinated by four residues; conversely, the type 2 coordination is present in OvPrP with V136, R154, and Q171 and bank vole recPrP, where Cu(II) is coordinated by three residues and by one water molecule, making the non-OR region more exposed to the solvent. These changes in copper coordination affect the recPrP amyloid aggregation. This study may provide new insights into the molecular mechanisms governing the resistance or susceptibility of certain species to TSE.

中文翻译：

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破译哺乳动物朊病毒蛋白淀粉样域中的铜配位

朊病毒是导致传染性海绵状脑病 (TSE) 的细胞朊病毒蛋白的病理亚型。细胞朊病毒蛋白通过octarepeat 和nonoctarepeat (non-OR) 结合位点与铜、Cu(II) 相互作用。非 OR 区域内 Cu(II) 配位的分子细节尚未得到很好的表征。通过小角 X 射线散射和 X 射线吸收光谱方法，我们研究了 Cu(II) 与重组朊病毒蛋白 (recPrP) 的非 OR 区域结合时对朊病毒蛋白折叠及其配位几何结构的影响) 来自被认为对 TSE 具有抗性或易感性的哺乳动物物种。作为朊病毒抗性模型，我们使用在 A136、R154 和 R171 残基处携带保护性多态性的绵羊 recPrP (OvPrP)，而作为 TSE 易感模型，我们使用了具有 V136、R154 和 Q171 多态性的 OvPrP 和 bank vole recPrP。我们的分析表明，Cu(II) 影响非 OR 区域的结构可塑性，导致更紧凑的构象。然后，我们确定了两种 Cu(II) 配位几何结构：在 OvPrP 中 A136、R154 和 R171 残基处观察到的 1 型配位中，金属由四个残基配位；相反，2 型配位存在于 OvPrP 中，具有 V136、R154 和 Q171 以及银行田鼠 recPrP，其中 Cu(II) 由三个残基和一个水分子配位，使非 OR 区域更容易暴露于溶剂。铜配位的这些变化会影响 recPrP 淀粉样蛋白的聚集。这项研究可能为控制某些物种对 TSE 的抗性或易感性的分子机制提供新的见解。和 Q171 多态性和银行田鼠recPrP。我们的分析表明，Cu(II) 影响非 OR 区域的结构可塑性，导致更紧凑的构象。然后，我们确定了两种 Cu(II) 配位几何结构：在 OvPrP 中 A136、R154 和 R171 残基处观察到的 1 型配位中，金属由四个残基配位；相反，2 型配位存在于 OvPrP 中，具有 V136、R154 和 Q171 以及银行田鼠 recPrP，其中 Cu(II) 由三个残基和一个水分子配位，使非 OR 区域更容易暴露于溶剂。铜配位的这些变化会影响 recPrP 淀粉样蛋白的聚集。这项研究可能为控制某些物种对 TSE 的抗性或易感性的分子机制提供新的见解。和 Q171 多态性和银行田鼠recPrP。我们的分析表明，Cu(II) 影响非 OR 区域的结构可塑性，导致更紧凑的构象。然后，我们确定了两种 Cu(II) 配位几何结构：在 OvPrP 中 A136、R154 和 R171 残基处观察到的 1 型配位中，金属由四个残基配位；相反，2 型配位存在于 OvPrP 中，具有 V136、R154 和 Q171 以及银行田鼠 recPrP，其中 Cu(II) 由三个残基和一个水分子配位，使非 OR 区域更容易暴露于溶剂。铜配位的这些变化会影响 recPrP 淀粉样蛋白的聚集。这项研究可能为控制某些物种对 TSE 的抗性或易感性的分子机制提供新的见解。我们的分析表明，Cu(II) 影响非 OR 区域的结构可塑性，导致更紧凑的构象。然后，我们确定了两种 Cu(II) 配位几何结构：在 OvPrP 中 A136、R154 和 R171 残基处观察到的 1 型配位中，金属由四个残基配位；相反，2 型配位存在于 OvPrP 中，具有 V136、R154 和 Q171 以及银行田鼠 recPrP，其中 Cu(II) 由三个残基和一个水分子配位，使非 OR 区域更容易暴露于溶剂。铜配位的这些变化会影响 recPrP 淀粉样蛋白的聚集。这项研究可能为控制某些物种对 TSE 的抗性或易感性的分子机制提供新的见解。我们的分析表明，Cu(II) 影响非 OR 区域的结构可塑性，导致更紧凑的构象。然后，我们确定了两种 Cu(II) 配位几何结构：在 OvPrP 中 A136、R154 和 R171 残基处观察到的 1 型配位中，金属由四个残基配位；相反，2 型配位存在于 OvPrP 中，具有 V136、R154 和 Q171 以及银行田鼠 recPrP，其中 Cu(II) 由三个残基和一个水分子配位，使非 OR 区域更容易暴露于溶剂。铜配位的这些变化会影响 recPrP 淀粉样蛋白的聚集。这项研究可能为控制某些物种对 TSE 的抗性或易感性的分子机制提供新的见解。然后，我们确定了两种 Cu(II) 配位几何结构：在 OvPrP 中 A136、R154 和 R171 残基处观察到的 1 型配位中，金属由四个残基配位；相反，2 型配位存在于 OvPrP 中，具有 V136、R154 和 Q171 以及银行田鼠 recPrP，其中 Cu(II) 由三个残基和一个水分子配位，使非 OR 区域更容易暴露于溶剂。铜配位的这些变化会影响 recPrP 淀粉样蛋白的聚集。这项研究可能为控制某些物种对 TSE 的抗性或易感性的分子机制提供新的见解。然后，我们确定了两种 Cu(II) 配位几何结构：在 OvPrP 中 A136、R154 和 R171 残基处观察到的 1 型配位中，金属由四个残基配位；相反，2 型配位存在于 OvPrP 中，具有 V136、R154 和 Q171 以及银行田鼠 recPrP，其中 Cu(II) 由三个残基和一个水分子配位，使非 OR 区域更容易暴露于溶剂。铜配位的这些变化会影响 recPrP 淀粉样蛋白的聚集。这项研究可能为控制某些物种对 TSE 的抗性或易感性的分子机制提供新的见解。和 Q171 和 bank vole recPrP，其中 Cu(II) 由三个残基和一个水分子配位，使非 OR 区域更容易暴露于溶剂中。铜配位的这些变化会影响 recPrP 淀粉样蛋白的聚集。这项研究可能为控制某些物种对 TSE 的抗性或易感性的分子机制提供新的见解。和 Q171 和 bank vole recPrP，其中 Cu(II) 由三个残基和一个水分子配位，使非 OR 区域更容易暴露于溶剂中。铜配位的这些变化会影响 recPrP 淀粉样蛋白的聚集。这项研究可能为控制某些物种对 TSE 的抗性或易感性的分子机制提供新的见解。