Human immunodeficiency virus type 2 (HIV-2) infection results in a milder course of disease and slower progression to AIDS than does HIV-1. We hypothesized that this difference may be due to degradation of the sterile alpha motif and HD domain 1 (SAMHD1) host restriction factor by the HIV-2 Vpx gene product, thereby diminishing abortive infection and pyroptotic cell death within bystander CD4 T cells. We have compared CD4 T cell death in tonsil-derived human lymphoid aggregate cultures (HLACs) infected with wild-type HIV-2, HIV-2 ΔVpx, or HIV-1. In contrast to our hypothesis, HIV-2, HIV-2 ΔVpx, and HIV-1 induced similar levels of bystander CD4 T cell death. In all cases, cell death was blocked by AMD3100, a CXCR4 entry inhibitor, but not by raltegravir, an integrase, indicating that only early life cycle events were required. Cell death was also blocked by a caspase-1 inhibitor, a key enzyme promoting pyroptosis, but not by a caspase-3 inhibitor, an important enzyme in apoptosis. HIV-1-induced abortive infection and pyroptotic cell death were also not reduced by forced encapsidation of HIV-2 Vpx into HIV-1 virions. Together, these findings indicate that HIV-2 and HIV-1 support similar levels of CD4 T cell depletion in vitro despite HIV-2 Vpx-mediated degradation of the SAMHD1 transcription factor. The milder disease course observed with HIV-2 infection likely stems from factors other than abortive infection and caspase-1-dependent pyroptosis in bystander CD4 T cells.IMPORTANCE CD4 T cell depletion during HIV-1 infection involves the demise of bystander CD4 T cells due to abortive infection, viral DNA sensing, inflammasome assembly, and death by caspase-1-dependent pyroptosis. HIV-2 infection is associated with milder disease and lower rates of CD4 T cell loss. We hypothesized that HIV-2 infection produces lower levels of pyroptosis due to the action of its Vpx gene product. Vpx degrades the SAMHD1 restriction factor, potentially reducing abortive forms of infection. However, in tonsil cell cultures, HIV-2, HIV-2 ΔVpx, and HIV-1 induced indistinguishable levels of pyroptosis. Forced encapsidation of Vpx into HIV-1 virions also did not reduce pyroptosis. Thus, SAMHD1 does not appear to play a key role in the induction of bystander cell pyroptosis. Additionally, the milder clinical course of HIV-2-induced disease is apparently not explained by a decrease in this inflammatory form of programmed cell death.

中文翻译：

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尽管Vpx依赖于SAMHD1的降解，HIV-2仍通过细胞凋亡消除CD4 T细胞。

与HIV-1相比，人类2型免疫缺陷病毒（HIV-2）感染导致的病程更轻，向AIDS的发展更慢。我们假设，这种差异可能是由于HIV-2 Vpx基因产物对无菌α基序和HD域1（SAMHD1）宿主限制因子的降解，从而减少了旁观者CD4 T细胞内的流产感染和烧伤性细胞死亡。我们已经比较了在感染了野生型HIV-2，HIV-2ΔVpx或HIV-1的扁桃体衍生的人类淋巴样聚集培养物（HLAC）中CD4 T细胞的死亡情况。与我们的假设相反，HIV-2，HIV-2ΔVpx和HIV-1诱导了相似水平的旁观者CD4 T细胞死亡。在所有情况下，细胞死亡均被CXCR4进入抑制剂AMD3100阻滞，而整合酶raltegravir并未阻止细胞死亡，这表明仅需要早期生命周期事件。caspase-1抑制剂（一种促进发烧的关键酶）也可以阻止细胞死亡，但caspase-3抑制剂（一种在凋亡中的重要酶）则不能阻止细胞死亡。通过强制将HIV-2 Vpx衣壳化为HIV-1病毒体也不能减少HIV-1引起的流产感染和焦细胞凋亡。总之，这些发现表明，尽管HIV-2 Vpx介导的SAMHD1转录因子降解，HIV-2和HIV-1在体外仍支持相似水平的CD4 T细胞耗竭。观察到的HIV-2感染的轻度病程可能源于旁观者CD4 T细胞中的流产感染和caspase-1依赖的除凋亡外的其他因素。用于流产感染，病毒DNA感应，炎症小体组装，和依赖caspase-1的细胞凋亡导致死亡。HIV-2感染与较轻的疾病和较低的CD4 T细胞损失率相关。我们假设HIV-2感染由于其Vpx基因产物的作用而产生较低水平的焦磷酸化。Vpx会降低SAMHD1限制因子，从而可能减少感染的流产形式。但是，在扁桃体细胞培养中，HIV-2，HIV-2ΔVpx和HIV-1引起的细胞凋亡水平难以区分。将Vpx强制衣壳化为HIV-1病毒粒子也不能减少发烧。因此，SAMHD1在诱导旁观者细胞凋亡中似乎没有发挥关键作用。另外，HIV-2诱发疾病的较温和的临床病程显然不能通过这种炎症形式的程序性细胞死亡的减少来解释。HIV-2感染与较轻的疾病和较低的CD4 T细胞损失率相关。我们假设HIV-2感染由于其Vpx基因产物的作用而产生较低水平的焦磷酸化。Vpx会降低SAMHD1限制因子，从而可能减少感染的流产形式。但是，在扁桃体细胞培养中，HIV-2，HIV-2ΔVpx和HIV-1引起的细胞凋亡水平难以区分。将Vpx强制衣壳化为HIV-1病毒粒子也不能减少发烧。因此，SAMHD1在诱导旁观者细胞凋亡中似乎没有发挥关键作用。另外，HIV-2诱发疾病的较温和的临床病程显然不能通过这种炎症形式的程序性细胞死亡的减少来解释。HIV-2感染与较轻的疾病和较低的CD4 T细胞损失率相关。我们假设HIV-2感染由于其Vpx基因产物的作用而产生较低水平的焦磷酸化。Vpx会降低SAMHD1限制因子，从而可能减少感染的流产形式。然而，在扁桃体细胞培养物中，HIV-2，HIV-2ΔVpx和HIV-1诱导了难以区分的凋亡水平。将Vpx强制衣壳化为HIV-1病毒粒子也不能减少发烧。因此，SAMHD1在诱导旁观者细胞凋亡中似乎没有发挥关键作用。另外，HIV-2诱发疾病的较温和的临床病程显然不能通过这种炎症形式的程序性细胞死亡的减少来解释。我们假设HIV-2感染由于其Vpx基因产物的作用而产生较低水平的烧伤。Vpx会降低SAMHD1限制因子，从而可能减少感染的流产形式。但是，在扁桃体细胞培养中，HIV-2，HIV-2ΔVpx和HIV-1引起的细胞凋亡水平难以区分。将Vpx强制衣壳化为HIV-1病毒粒子也不能减少发烧。因此，SAMHD1在诱导旁观者细胞凋亡中似乎没有发挥关键作用。另外，HIV-2诱发疾病的较温和的临床病程显然不能通过这种炎症形式的程序性细胞死亡的减少来解释。我们假设HIV-2感染由于其Vpx基因产物的作用而产生较低水平的烧伤。Vpx会降低SAMHD1限制因子，从而可能减少感染的流产形式。但是，在扁桃体细胞培养中，HIV-2，HIV-2ΔVpx和HIV-1引起的细胞凋亡水平难以区分。将Vpx强制衣壳化为HIV-1病毒粒子也不能减少发烧。因此，SAMHD1在诱导旁观者细胞凋亡中似乎没有发挥关键作用。另外，HIV-2诱发疾病的较温和的临床病程显然不能通过这种炎症形式的程序性细胞死亡的减少来解释。和HIV-1引起的细胞凋亡没有明显区别。将Vpx强制衣壳化为HIV-1病毒粒子也不能减少发烧。因此，SAMHD1在诱导旁观者细胞凋亡中似乎没有发挥关键作用。另外，HIV-2诱发疾病的较温和的临床病程显然不能通过这种炎症形式的程序性细胞死亡的减少来解释。和HIV-1引起的细胞凋亡没有明显区别。将Vpx强制衣壳化为HIV-1病毒粒子也不能减少发烧。因此，SAMHD1在诱导旁观者细胞凋亡中似乎没有发挥关键作用。另外，HIV-2诱发疾病的较温和的临床病程显然不能通过这种炎症形式的程序性细胞死亡的减少来解释。