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Blockade of TGF-β signaling with novel synthetic antibodies limits immune exclusion and improves chemotherapy response in metastatic ovarian cancer models.
OncoImmunology ( IF 7.2 ) Pub Date : 2019-02-05 , DOI: 10.1080/2162402x.2018.1539613
Daniel Newsted 1 , Sunandan Banerjee 2 , Kathleen Watt 1 , Sarah Nersesian 1 , Peter Truesdell 1 , Levi L Blazer 2 , Lia Cardarelli 2 , Jarrett J Adams 2 , Sachdev S Sidhu 2 , Andrew W Craig 1
Affiliation  

Epithelial ovarian cancer (EOC) is a leading cause of cancer-related death in women. EOC is often diagnosed at late stages, with peritoneal metastases and ascites production. Current surgery and platinum-based chemotherapy regimes fail to prevent recurrence in most patients. High levels of Transforming growth factor-β (TGF-β) within ascites has been linked to poor prognosis. TGF-β signaling promotes epithelial-mesenchymal transition (EMT) in EOC tumor cells, and immune suppression within the tumor microenvironment, with both contributing to chemotherapy resistance and metastasis. The goal of this study was to develop specific synthetic inhibitory antibodies to the Type II TGF-β receptor (TGFBR2), and test these antibodies in EOC cell and tumor models. Following screening of a phage-displayed synthetic antigen-binding fragment (Fab) library with the extracellular domain of TGFBR2, we identified a lead inhibitory Fab that suppressed TGF-β signaling in mouse and human EOC cell lines. Affinity maturation of the lead inhibitory Fab resulted in several derivative Fabs with increased affinity for TGFBR2 and efficacy as suppressors of TGF-β signaling, EMT and EOC cell invasion. In EOC xenograft and syngeneic tumor models, blockade of TGFBR2 with our lead antibodies led to improved chemotherapy response. This correlated with reversal of EMT and immune exclusion in these tumor models with TGFBR2 blockade. Together, these results describe new inhibitors of the TGF-β pathway that improve antitumor immunity, and response to chemotherapy in preclinical EOC models.

中文翻译:

用新型合成抗体阻断TGF-β信号传导可限制免疫排斥并改善转移性卵巢癌模型中的化疗反应。

上皮性卵巢癌(EOC)是女性癌症相关死亡的主要原因。通常在晚期诊断出EOC,并伴有腹膜转移和腹水。当前的手术和基于铂的化疗方案无法防止大多数患者复发。腹水中高水平的转化生长因子-β(TGF-β)与不良预后有关。TGF-β信号传导促进EOC肿瘤细胞中的上皮-间充质转化(EMT),并促进肿瘤微环境内的免疫抑制,同时促进化疗耐药性和转移。这项研究的目的是开发针对II型TGF-β受体(TGFBR2)的特异性合成抑制抗体,并在EOC细胞和肿瘤模型中测试这些抗体。筛选具有TGFBR2胞外域的噬菌体展示的合成抗原结合片段(Fab)库后,我们鉴定出了抑制小鼠和人EOC细胞系中TGF-β信号传导的铅抑制性Fab。铅抑制性Fab的亲和力成熟导致了几种衍生的Fab,它们对TGFBR2的亲和力增强,并且具有作为TGF-β信号传导,EMT和EOC细胞侵袭抑制剂的功效。在EOC异种移植和同基因肿瘤模型中,用我们的先导抗体阻断TGFBR2可改善化疗反应。在这些具有TGFBR2阻断的肿瘤模型中,这与EMT的逆转和免疫排斥有关。总之,这些结果描述了在临床前EOC模型中提高抗肿瘤免疫力和对化疗反应的新型TGF-β抑制剂。我们鉴定了一种抑制小鼠和人类EOC细胞系中TGF-β信号转导的抑制性Fab。铅抑制性Fab的亲和力成熟导致了几种衍生的Fab,它们对TGFBR2的亲和力增强,并且具有作为TGF-β信号传导,EMT和EOC细胞侵袭抑制剂的功效。在EOC异种移植和同基因肿瘤模型中,用我们的先导抗体阻断TGFBR2可改善化疗反应。在这些具有TGFBR2阻断的肿瘤模型中,这与EMT的逆转和免疫排斥有关。总之,这些结果描述了在临床前EOC模型中提高抗肿瘤免疫力和对化疗反应的新型TGF-β抑制剂。我们鉴定了一种抑制小鼠和人类EOC细胞系中TGF-β信号转导的抑制性Fab。铅抑制性Fab的亲和力成熟导致了几种衍生的Fab,它们对TGFBR2的亲和力增强,并且具有作为TGF-β信号传导,EMT和EOC细胞侵袭抑制剂的功效。在EOC异种移植和同基因肿瘤模型中,用我们的先导抗体阻断TGFBR2可改善化疗反应。在这些具有TGFBR2阻断的肿瘤模型中,这与EMT的逆转和免疫排斥有关。总之,这些结果描述了在临床前EOC模型中提高抗肿瘤免疫力和对化疗反应的新型TGF-β抑制剂。铅抑制性Fab的亲和力成熟导致了几种衍生的Fab,它们对TGFBR2的亲和力增强,并且具有作为TGF-β信号传导,EMT和EOC细胞侵袭抑制剂的功效。在EOC异种移植和同基因肿瘤模型中,用我们的先导抗体阻断TGFBR2可改善化疗反应。在这些具有TGFBR2阻断的肿瘤模型中,这与EMT的逆转和免疫排斥有关。总之,这些结果描述了在临床前EOC模型中提高抗肿瘤免疫力和对化疗反应的新型TGF-β抑制剂。铅抑制性Fab的亲和力成熟导致了几种衍生的Fab,它们对TGFBR2的亲和力增强,并且具有作为TGF-β信号传导,EMT和EOC细胞侵袭抑制剂的功效。在EOC异种移植和同基因肿瘤模型中,用我们的先导抗体阻断TGFBR2可改善化疗反应。在这些具有TGFBR2阻断的肿瘤模型中,这与EMT的逆转和免疫排斥有关。总之,这些结果描述了在临床前EOC模型中提高抗肿瘤免疫力和对化疗反应的新型TGF-β抑制剂。在这些具有TGFBR2阻断的肿瘤模型中,这与EMT的逆转和免疫排斥有关。总之,这些结果描述了在临床前EOC模型中提高抗肿瘤免疫力和对化疗反应的新型TGF-β抑制剂。在这些具有TGFBR2阻断的肿瘤模型中,这与EMT的逆转和免疫排斥有关。总之,这些结果描述了在临床前EOC模型中提高抗肿瘤免疫力和对化疗反应的新型TGF-β抑制剂。
更新日期:2018-11-20
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