Estrogen plays an essential role in bone formation, and estrogen modulation dysfunction is tightly associated with postmenopausal osteoporosis (PMOP). The underlying mechanisms of estrogen-mediated osteogenic differentiation have not been well defined. In this study, murine bone marrow mesenchymal stem cells were induced to undergo osteogenic differentiation, and gene expression analysis or GPR40 expression manipulation was performed. Bilateral ovariectomized or sham-operated C57BL/6 mice were administered GPR40 agonist (GW9508) for bone mineral density analysis. We identified GPR40, a long chain unsaturated fatty acid receptor, to be regulated by estrogen and involved in osteogenic differentiation both in vivo and in vitro. Mechanistically, the Wnt/β-catenin signaling pathway is essential for GPR40 to promote osteogenic differentiation. Furthermore, in vivo GW9508 administration rescued estrogen-deficient bone loss, indicating the essential role of the GPR40 receptor. To our knowledge, this is the first study that provides evidence for GPR40 as a positive regulator of osteogenesis and Wnt/β-catenin signaling. These results indicate that GPR40 may function as an endogenous promoter of estrogen-induced osteogenic differentiation through Wnt/β-catenin signaling activation. Therefore, as the global population of ages and the prevalence of metabolic-related disorders, especially PMOP, increases, our findings suggest that GPR40 is a key in understanding the link between bone and fat. It may also be a useful target for the treatment of bone complications in the future.

中文翻译：

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剂量反应雌激素通过小鼠BMMSC中的GPR40（FFAR1）促进成骨分化。

雌激素在骨形成中起重要作用，而雌激素调节功能障碍与绝经后骨质疏松症（PMOP）密切相关。雌激素介导的成骨分化的潜在机制尚未明确。在这项研究中，小鼠骨髓间充质干细胞被诱导成骨分化，并进行基因表达分析或GPR40表达操纵。给双侧卵巢切除或假手术的C57BL / 6小鼠施用GPR40激动剂（GW9508），以进行骨矿物质密度分析。我们鉴定出GPR40，一种长链不饱和脂肪酸受体，受雌激素调节并参与体内和体外成骨分化。从机制上讲，Wnt /β-catenin信号通路对于GPR40促进成骨分化至关重要。此外，体内GW9508的给药挽救了雌激素缺乏的骨质流失，表明GPR40受体的重要作用。据我们所知，这是第一项为GPR40作为骨生成和Wnt /β-catenin信号转导的正向调节剂提供证据的研究。这些结果表明，GPR40可以通过Wnt /β-catenin信号激活作为雌激素诱导的成骨分化的内源性启动子。因此，随着全球人口的增长以及与代谢有关的疾病（尤其是PMOP）的流行，我们的发现表明GPR40是理解骨骼与脂肪之间联系的关键。将来它也可能是治疗骨并发症的有用靶标。表明GPR40受体的基本作用。据我们所知，这是第一项为GPR40作为骨生成和Wnt /β-catenin信号转导的正向调节剂提供证据的研究。这些结果表明，GPR40可以通过Wnt /β-catenin信号激活作为雌激素诱导的成骨分化的内源性启动子。因此，随着全球人口的增长以及与代谢有关的疾病（尤其是PMOP）的流行，我们的发现表明GPR40是理解骨骼与脂肪之间联系的关键。将来它也可能是治疗骨并发症的有用靶标。表明GPR40受体的基本作用。据我们所知，这是第一项为GPR40作为骨生成和Wnt /β-catenin信号转导的正向调节剂提供证据的研究。这些结果表明，GPR40可以通过Wnt /β-catenin信号激活作为雌激素诱导的成骨分化的内源性启动子。因此，随着全球人口的增长以及与代谢有关的疾病（尤其是PMOP）的流行，我们的发现表明GPR40是理解骨骼与脂肪之间联系的关键。将来它也可能是治疗骨并发症的有用靶标。这些结果表明，GPR40可以通过Wnt /β-catenin信号激活作为雌激素诱导的成骨分化的内源性启动子。因此，随着全球人口的增长以及与代谢有关的疾病（尤其是PMOP）的流行，我们的发现表明GPR40是理解骨骼与脂肪之间联系的关键。将来它也可能是治疗骨并发症的有用靶标。这些结果表明，GPR40可以通过Wnt /β-catenin信号激活作为雌激素诱导的成骨分化的内源性启动子。因此，随着全球人口的增长以及与代谢有关的疾病（尤其是PMOP）的流行，我们的发现表明GPR40是理解骨骼与脂肪之间联系的关键。将来它也可能是治疗骨并发症的有用靶标。