Cancer continues to remain a disease of scientific concern. Significant interest in targeting the Polo-Box-Domain (PBD) of Polo-like-kinase-1 (PLK-1) by novel ligands has arisen. The 'cleft' constituted by amino acid residues W414, H538, and K540 is the traditional target of PLK-1-PBD-inhibitors. However, this 'cleft' is merely a small part of the larger 'Y'-shaped cavity present therein. The objective of this study was to discover inhibitors of the PLK-1-PBD precisely directed against its trimodular 'Y'-pocket. High-throughput structure-based virtual screening (SBVS) of more than 5 million ligands against the aforementioned PLK-1 'Y'-pocket was performed. The SBVS hits were successively subjected to pass through various filters: VINA score ranking, toxicity checker, 'Special Criteria'-filtration, holistic tri-modular 'Y'-pocket interaction check, drug-likeness filters, and medicinal chemistry filters. Accordingly, we arrived at a single top ligand, 'SHAZ-i.' The top ligand, 3-{2-[(2-Methyl-2-propanyl)sulfonyl]phenyl}-5-phenyl-1,2-oxazole-4-carboxamide, displayed a robust interaction with the target crevice through 15 amino acid residues, an acceptable ΔG value of -7.8 kcal/mol, and a favorable pharmacokinetic profile with no adverse effects on humans. Hence, 3-{2-[(2-Methyl-2-propanyl)sulfonyl]phenyl}-5-phenyl-1,2-oxazole-4-carboxamide could emerge as a potent PLK-1-PBD inhibitor or might act as a 'seed' molecule for design of future inhibitors with a closely related backbone structure.

中文翻译：

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通过高通量虚拟筛选针对“ PLK-1-Polo-Box域”定位的抗癌候选药物：计算药物设计研究。

癌症仍然是科学关注的疾病。人们对新型配体靶向Polo样激酶1（PLK-1）的Polo-Box-Domain（PBD）产生了极大的兴趣。由氨基酸残基W414，H538和K540构成的“裂口”是PLK-1-PBD抑制剂的传统靶标。但是，这种“裂缝”只是其中较大的“ Y”形空腔的一小部分。这项研究的目的是发现精确针对其三模块“ Y”-口袋的PLK-1-PBD抑制剂。针对上述PLK-1'Y'口袋进行了超过500万个配体的基于高通量结构的虚拟筛选（SBVS）。SBVS命中数据依次通过各种过滤器：VINA评分等级，毒性检查器，“特殊条件”过滤，整体三模块“ Y”型口袋相互作用检查，类药物过滤器和药物化学过滤器。因此，我们得出了一个单一的最高配体“ SHAZ-i”。顶部配体3- {2-[（2-甲基-2-丙烷基）磺酰基]苯基} -5-苯基-1,2-恶唑-4-羧酰胺通过15个氨基酸与目标缝隙表现出牢固的相互作用残基，可接受的ΔG值为-7.8 kcal / mol，药物动力学良好，对人体无不良影响。因此，3- {2-[（2-甲基-2-丙烷基）磺酰基]苯基} -5-苯基-1,2-恶唑-4-羧酰胺可能会作为有效的PLK-1-PBD抑制剂出现或可能一种“种子”分子，用于设计与骨架结构密切相关的未来抑制剂。我们找到了一个单一的配体“ SHAZ-i”。顶部配体3- {2-[（2-甲基-2-丙烷基）磺酰基]苯基} -5-苯基-1,2-恶唑-4-羧酰胺通过15个氨基酸与目标缝隙表现出牢固的相互作用残基，可接受的ΔG值为-7.8 kcal / mol，药物动力学良好，对人体无不良影响。因此，3- {2-[（2-甲基-2-丙烷基）磺酰基]苯基} -5-苯基-1,2-恶唑-4-羧酰胺可能会作为有效的PLK-1-PBD抑制剂出现或可能一种“种子”分子，用于设计与骨架结构密切相关的未来抑制剂。我们找到了一个单一的配体“ SHAZ-i”。顶部配体3- {2-[（2-甲基-2-丙烷基）磺酰基]苯基} -5-苯基-1,2-恶唑-4-羧酰胺通过15个氨基酸与目标缝隙表现出牢固的相互作用残基，可接受的ΔG值为-7.8 kcal / mol，药物动力学良好，对人体无不良影响。因此，3- {2-[（2-甲基-2-丙烷基）磺酰基]苯基} -5-苯基-1,2-恶唑-4-羧酰胺可能会作为有效的PLK-1-PBD抑制剂出现或可能用于设计具有紧密相关骨架结构的未来抑制剂的“种子”分子。8 kcal / mol，良好的药代动力学特征，对人体无不良影响。因此，3- {2-[（2-甲基-2-丙烷基）磺酰基]苯基} -5-苯基-1,2-恶唑-4-羧酰胺可能会作为有效的PLK-1-PBD抑制剂出现或可能用于设计具有紧密相关骨架结构的未来抑制剂的“种子”分子。8 kcal / mol，良好的药代动力学特征，对人体无不良影响。因此，3- {2-[（2-甲基-2-丙烷基）磺酰基]苯基} -5-苯基-1,2-恶唑-4-羧酰胺可能会作为有效的PLK-1-PBD抑制剂出现或可能用于设计具有紧密相关骨架结构的未来抑制剂的“种子”分子。