INTRODUCTION Inhibition of tumor growth factor-β (TGF-β) receptor type I potentiated the activity of sorafenib in preclinical models of hepatocellular carcinoma (HCC). Galunisertib is a small-molecule selective inhibitor of TGF-β1 receptor type I, which demonstrated activity in a phase 2 trial as second-line HCC treatment. METHODS The combination of galunisertib and sorafenib (400 mg BID) was tested in patients with advanced HCC and Child-Pugh A liver function without prior systemic therapy. Galunisertib dose was administered 80 or 150 mg b.i.d. orally for 14 days every 28 days in safety lead-in cohorts; in the expansion cohort, all patients received galunisertib 150 mg b.i.d. Objectives included time-to-tumor progression, changes in circulating alpha fetoprotein and TGF-β1, safety, overall survival (OS), response rate, and pharmacokinetics (PK). RESULTS Patients (n = 47) were enrolled from 5 non-Asian countries; 3 and 44 patients received the 80 mg and 150 mg b.i.d. doses of galunisertib, respectively. The pharmacokinetics and safety profiles were consistent with monotherapy of each drug. For the 150 mg b.i.d. galunisertib cohort, the median time-to-tumor progression was 4.1 months; the median OS was 18.8 months. A partial response was seen in 2 patients, stable disease in 21, and progressive disease in 13. TGF-β1 responders (decrease of >20% from baseline) vs nonresponders had longer OS (22.8 vs 12.0 months, P = 0.038). DISCUSSION The combination of galunisertib and sorafenib showed acceptable safety and a prolonged OS outcome.

中文翻译：

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Galunisertib（TGF-β1I型抑制剂）和Sorafenib在晚期肝细胞癌患者中的2期研究。

引言抑制I型肿瘤生长因子（TGF-β）可以增强索拉非尼在肝细胞癌（HCC）临床前模型中的活性。Galunisertib是I型TGF-β1受体的小分子选择性抑制剂，在2期临床试验中证明了其作为二线HCC治疗的活性。方法在未经事先全身治疗的晚期HCC和Child-Pugh A肝功能患者中测试了加尼西替尼和索拉非尼（400 mg BID）的组合。在安全导入队列中，每28天口服一次Galunisertib剂量80或150 mg，连续14天；在扩展队列中，所有患者均接受galunisertib 150 mg bid的治疗目标。目标包括肿瘤进展时间，循环中甲胎蛋白和TGF-β1的变化，安全性，总生存期（OS），缓解率和药代动力学（PK）。结果来自5个非亚洲国家的患者（n = 47）被纳入研究。3和44例患者分别接受了80毫克和150毫克投标剂量的galunisertib。药代动力学和安全性与每种药物的单一疗法一致。对于150 mg竞标的galunisertib队列，中位肿瘤进展时间为4.1个月；中位操作系统为18.8个月。相对于无反应者，有2例患者出现部分反应，有21例疾病稳定，有13例进行性疾病。与无反应者相比，TGF-β1反应者（比基线下降> 20％）具有更长的OS（22.8比12.0个月，P = 0.038）。讨论galunisertib和sorafenib的组合显示安全性可接受，并且OS疗效延长。分别。药代动力学和安全性与每种药物的单一疗法一致。对于150 mg出价的galunisertib队列，中位肿瘤进展时间为4.1个月；中位操作系统为18.8个月。相对于无反应者，有2例患者出现部分反应，有21例疾病稳定，有13例进行性疾病。与无反应者相比，TGF-β1反应者（比基线下降> 20％）具有更长的OS（22.8比12.0个月，P = 0.038）。讨论galunisertib和sorafenib的组合显示安全性可接受，并且OS疗效延长。分别。药代动力学和安全性与每种药物的单一疗法一致。对于150 mg出价的galunisertib队列，中位肿瘤进展时间为4.1个月；中位操作系统为18.8个月。相对于无反应者，有2例患者出现部分反应，有21例疾病稳定，有13例进行性疾病。与无反应者相比，TGF-β1反应者（比基线下降> 20％）具有更长的OS（22.8比12.0个月，P = 0.038）。讨论galunisertib和sorafenib的组合显示安全性可接受，并且OS疗效延长。相对于无反应者，TGF-β1反应者（比基线降低> 20％）有13例进展期和进展期疾病（22.8 vs 12.0个月，P = 0.038）。讨论galunisertib和sorafenib的组合显示安全性可接受，并且OS疗效延长。相对于无反应者，TGF-β1反应者（比基线降低> 20％）有13例进展期和进展期疾病（22.8 vs 12.0个月，P = 0.038）。讨论galunisertib和sorafenib的组合显示安全性可接受，并且OS疗效延长。