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Int. J. Parasitol. Drugs Drug Resist.
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Evaluation of synergy between host and pathogen-directed therapies against intracellular Leishmania donovani.
International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance ( IF 4 ) Pub Date : 2019-08-21 , DOI: 10.1016/j.ijpddr.2019.08.004 M Shamim Hasan Zahid 1 , Monica M Johnson 1 , Robert J Tokarski 2 , Abhay R Satoskar 3 , James R Fuchs 2 , Eric M Bachelder 1 , Kristy M Ainslie 4
International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance ( IF 4 ) Pub Date : 2019-08-21 , DOI: 10.1016/j.ijpddr.2019.08.004 M Shamim Hasan Zahid 1 , Monica M Johnson 1 , Robert J Tokarski 2 , Abhay R Satoskar 3 , James R Fuchs 2 , Eric M Bachelder 1 , Kristy M Ainslie 4
Affiliation
Visceral leishmaniasis (VL) is associated with treatment complications due to the continued growth of resistant parasites toward currently available pathogen-directed therapeutics. To limit the emergence and combat resistant parasites there is a need to develop new anti-leishmanial drugs and alternative treatment approaches, such as host-directed therapeutics (HDTs). Discovery of new anti-leishmanial drugs including HDTs requires suitable in vitro assay systems. Herein, we modified and evaluated a series of resazurin assays against different life-stages of the VL causing parasite, Leishmania donovani to identify novel HDTs. We further analyzed the synergy of combinatorial interactions between traditionally used pathogen-directed drugs and HDTs for clearance of intracellular L. donovani. The inhibitory concentration at 50% (IC50) of the five evaluated therapies [amphotericin B (AMB), miltefosine, paromomycin, DNER-4, and AR-12 (OSU-03012)] was determined against promastigotes, extracellular amastigotes, and intracellular amastigotes of L. donovani via a resazurin-based assay and compared to image-based microscopy. Using the resazurin-based assay, all evaluated therapies showed reproducible anti-leishmanial activity against the parasite's different life-stages. These results were consistent to the traditional image-based technique. The gold standard of therapy, AMB, showed the highest potency against intracellular L. donovani, and was further evaluated for combinatorial effects with the HDTs. Among the combinations analyzed, pathogen-directed AMB and host-directed AR-12 showed a synergistic reduction of intracellular L. donovani compared to individual treatments. The modified resazurin assay used in this study demonstrated a useful technique to measure new anti-leishmanial drugs against both intracellular and extracellular parasites. The synergistic interactions between pathogen-directed AMB and host-directed AR-12 showed a great promise to combat VL, with the potential to reduce the emergence of drug-resistant strains.
中文翻译:
评估针对细胞内杜氏利什曼原虫的宿主和病原体定向疗法之间的协同作用。
内脏利什曼病 (VL) 与治疗并发症有关,因为寄生虫对目前可用的针对病原体的治疗方法产生耐药性的持续生长。为了限制出现并对抗耐药寄生虫,需要开发新的抗利什曼病药物和替代治疗方法,例如宿主导向疗法(HDT)。包括 HDT 在内的新型抗利什曼病药物的发现需要合适的体外测定系统。在此,我们针对导致 VL 的寄生虫杜氏利什曼原虫的不同生命阶段修改并评估了一系列刃天青测定法,以鉴定新型 HDT。我们进一步分析了传统使用的病原体导向药物和 HDT 之间组合相互作用的协同作用,以清除细胞内杜氏乳杆菌。确定五种评估疗法 [两性霉素 B (AMB)、米替福辛、巴龙霉素、DNER-4 和 AR-12 (OSU-03012)] 针对前鞭毛体、细胞外无鞭毛体和细胞内无鞭毛体的 50% 抑制浓度 (IC50)通过基于刃天青的测定法检测杜氏乳杆菌,并与基于图像的显微镜进行比较。使用基于刃天青的测定,所有评估的疗法都显示出针对寄生虫不同生命阶段的可重复的抗利什曼原虫活性。这些结果与传统的基于图像的技术一致。治疗的黄金标准 AMB 显示出对抗细胞内杜氏乳杆菌的最高效力,并进一步评估了与 HDT 的组合效果。在分析的组合中,针对病原体的 AMB 和针对宿主的 AR-12 显示出细胞内李斯特菌的协同减少。多诺瓦尼与个体治疗相比。本研究中使用的改良刃天青测定法证明了一种有用的技术,可以测量针对细胞内和细胞外寄生虫的新型抗利什曼原虫药物。针对病原体的 AMB 和针对宿主的 AR-12 之间的协同相互作用显示出对抗 VL 的巨大前景,并有可能减少耐药菌株的出现。
更新日期:2019-11-01
中文翻译:
评估针对细胞内杜氏利什曼原虫的宿主和病原体定向疗法之间的协同作用。
内脏利什曼病 (VL) 与治疗并发症有关,因为寄生虫对目前可用的针对病原体的治疗方法产生耐药性的持续生长。为了限制出现并对抗耐药寄生虫,需要开发新的抗利什曼病药物和替代治疗方法,例如宿主导向疗法(HDT)。包括 HDT 在内的新型抗利什曼病药物的发现需要合适的体外测定系统。在此,我们针对导致 VL 的寄生虫杜氏利什曼原虫的不同生命阶段修改并评估了一系列刃天青测定法,以鉴定新型 HDT。我们进一步分析了传统使用的病原体导向药物和 HDT 之间组合相互作用的协同作用,以清除细胞内杜氏乳杆菌。确定五种评估疗法 [两性霉素 B (AMB)、米替福辛、巴龙霉素、DNER-4 和 AR-12 (OSU-03012)] 针对前鞭毛体、细胞外无鞭毛体和细胞内无鞭毛体的 50% 抑制浓度 (IC50)通过基于刃天青的测定法检测杜氏乳杆菌,并与基于图像的显微镜进行比较。使用基于刃天青的测定,所有评估的疗法都显示出针对寄生虫不同生命阶段的可重复的抗利什曼原虫活性。这些结果与传统的基于图像的技术一致。治疗的黄金标准 AMB 显示出对抗细胞内杜氏乳杆菌的最高效力,并进一步评估了与 HDT 的组合效果。在分析的组合中,针对病原体的 AMB 和针对宿主的 AR-12 显示出细胞内李斯特菌的协同减少。多诺瓦尼与个体治疗相比。本研究中使用的改良刃天青测定法证明了一种有用的技术,可以测量针对细胞内和细胞外寄生虫的新型抗利什曼原虫药物。针对病原体的 AMB 和针对宿主的 AR-12 之间的协同相互作用显示出对抗 VL 的巨大前景,并有可能减少耐药菌株的出现。