Lifelong functional plasticity of the gastrointestinal (GI) tract is essential for health, yet the underlying molecular mechanisms are poorly understood. The enteric nervous system (ENS) regulates all aspects of the gut function, via a range of neurotransmitter pathways, one of which is the GABA-GABAA receptor (GABAAR) system. We have previously shown that GABAA receptor subunits are differentially expressed within the ENS and are involved in regulating various GI functions. We have also shown that these receptors are involved in mediating stress-induced colonic inflammation. However, the expression and function of intestinal GABAARs, at different ages, is largely unexplored and was the focus of this study. Here we show that the impact of GABAAR activation on colonic contractility changes from early postnatal period through to late adulthood, in an age-dependant manner. We also show that the highest levels of expression for all GABAAR subunits is evident at postnatal day (P) 10 apart from the α3 subunit which increased with age. This increase in the α3 subunit expression in late adulthood (18 months old) is accompanied by an increase in the expression of inflammatory markers within the mouse colon. Finally, we demonstrate that the deletion of the α3 subunit prevents the increase in the expression of colonic inflammatory markers associated with healthy ageing. Collectively, the data provide the first demonstration of the molecular and functional plasticity of the GI GABAAR system over the course of a lifetime, and its possible role in mediating the age-induced colonic inflammation associated with healthy ageing.

中文翻译：

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小鼠结肠中 GABAA 受体的发育和年龄依赖性可塑性：对结肠运动和炎症的影响

胃肠 (GI) 道的终身功能可塑性对健康至关重要，但其潜在的分子机制却知之甚少。肠神经系统 (ENS) 通过一系列神经递质通路调节肠道功能的各个方面，其中之一是 GABA-GABAA 受体 (GABAAR) 系统。我们之前已经表明 GABAA 受体亚基在 ENS 内差异表达并参与调节各种 GI 功能。我们还表明这些受体参与介导压力诱导的结肠炎症。然而，肠道 GABAARs 在不同年龄的表达和功能在很大程度上尚未得到探索，并且是本研究的重点。在这里，我们表明 GABAAR 激活对结肠收缩力的影响从出生后早期到成年晚期发生变化，以一种与年龄相关的方式。我们还表明，除了随年龄增加的 α3 亚基外，所有 GABAAR 亚基的最高表达水平在出生后第 10 天（P）很明显。这种在成年后期（18 个月大）α3 亚基表达的增加伴随着小鼠结肠内炎症标志物表达的增加。最后，我们证明α3亚基的缺失阻止了与健康衰老相关的结肠炎症标志物表达的增加。总的来说，这些数据首次证明了 GI GABAAR 系统在整个生命过程中的分子和功能可塑性，以及它在介导与健康老龄化相关的年龄引起的结肠炎症方面的可能作用。我们还表明，除了随年龄增加的 α3 亚基外，所有 GABAAR 亚基的最高表达水平在出生后第 10 天（P）很明显。这种在成年后期（18 个月大）α3 亚基表达的增加伴随着小鼠结肠内炎症标志物表达的增加。最后，我们证明α3亚基的缺失阻止了与健康衰老相关的结肠炎症标志物表达的增加。总的来说，这些数据首次证明了 GI GABAAR 系统在整个生命过程中的分子和功能可塑性，以及它在介导与健康老龄化相关的年龄引起的结肠炎症方面的可能作用。我们还表明，除了随年龄增加的 α3 亚基外，所有 GABAAR 亚基的最高表达水平在出生后第 10 天（P）很明显。这种在成年后期（18 个月大）α3 亚基表达的增加伴随着小鼠结肠内炎症标志物表达的增加。最后，我们证明α3亚基的缺失阻止了与健康衰老相关的结肠炎症标志物表达的增加。总的来说，这些数据首次证明了 GI GABAAR 系统在整个生命过程中的分子和功能可塑性，以及它在介导与健康老龄化相关的年龄引起的结肠炎症方面的可能作用。