Since the discovery of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) as an attractive target in the treatment of hypercholesterolemia, multiple anti-PCSK9 therapeutic modalities have been pursued in drug development. The objective of this research is to set the stage for the quantitative benchmarking of two anti-PCSK9 pharmacological modality classes, monoclonal antibodies (mAbs) and small interfering RNA (siRNA). To this end, we developed an integrative mathematical model of lipoprotein homeostasis describing the dynamic interplay between PCSK9, LDL-cholesterol (LDL-C), VLDL-cholesterol, HDL-cholesterol (HDL-C), apoB, lipoprotein a [Lp(a)], and triglycerides (TGs). We demonstrate that LDL-C decreased proportionally to PCSK9 reduction for both mAb and siRNA modalities. At marketed doses, however, treatment with mAbs resulted in an additional ∼20% LDL-C reduction compared with siRNA. We further used the model as an evaluation tool and determined that no quantitative differences were observed in HDL-C, Lp(a), TG, or apoB responses, suggesting that the disruption of PCSK9 synthesis would provide no additional effects on lipoprotein-related biomarkers in the patient segment investigated. Predictive model simulations further indicate that siRNA therapies may reach reductions in LDL-C levels comparable to those achieved with mAbs if the current threshold of 80% PCSK9 inhibition via siRNA could be overcome.

中文翻译：

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高胆固醇血症抗 PCSK9 治疗方式的比较定量系统药理学模型。

自从发现前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型 (PCSK9) 作为治疗高胆固醇血症的有吸引力的靶标以来，在药物开发中一直在寻求多种抗 PCSK9 治疗方式。本研究的目的是为两种抗 PCSK9 药理学模式类别（单克隆抗体 (mAb) 和小干扰 RNA (siRNA)）的定量基准奠定基础。为此，我们开发了脂蛋白稳态的综合数学模型，描述 PCSK9、LDL-胆固醇 (LDL-C)、VLDL-胆固醇、HDL-胆固醇 (HDL-C)、apoB、脂蛋白 a [Lp(a) 之间的动态相互作用。 ）]和甘油三酯（TG）。我们证明，对于 mAb 和 siRNA 方式，LDL-C 降低与 PCSK9 降低成比例。然而，按照市售剂量，与 siRNA 相比，mAb 治疗可使 LDL-C 额外降低约 20%。我们进一步使用该模型作为评估工具，并确定 HDL-C、Lp(a)、TG 或 apoB 反应没有观察到定量差异，这表明 PCSK9 合成的破坏不会对脂蛋白相关生物标志物产生额外影响在调查的患者部分。预测模型模拟进一步表明，如果能够克服目前通过 siRNA 抑制 80% PCSK9 的阈值，则 siRNA 疗法可能会达到与 mAb 相当的 LDL-C 水平降低效果。这表明 PCSK9 合成的破坏不会对所研究的患者部分中的脂蛋白相关生物标志物产生额外的影响。预测模型模拟进一步表明，如果能够克服目前通过 siRNA 抑制 80% PCSK9 的阈值，则 siRNA 疗法可能会达到与 mAb 相当的 LDL-C 水平降低效果。这表明 PCSK9 合成的破坏不会对所研究的患者部分中的脂蛋白相关生物标志物产生额外的影响。预测模型模拟进一步表明，如果能够克服目前通过 siRNA 抑制 80% PCSK9 的阈值，则 siRNA 疗法可能会达到与 mAb 相当的 LDL-C 水平降低效果。