Absent in melanoma 2 (AIM2) is an essential cytosolic double-stranded DNA receptor that assembles with the adaptor, apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain (ASC), and caspase-1 to form the AIM2 inflammasome, which leads to proteolytic maturation of cytokines and pyroptotic cell death. AIM2 contains an N-terminal Pyrin domain (PYD) that interacts with ASC through PYD/PYD interactions and nucleates ASCPYD filament formation. To elucidate the molecular basis of AIM2-induced ASCPYD polymerization, we generated AIM2PYD filaments fused to green fluorescent protein (GFP) and determined its cryo-electron microscopic (cryo-EM) structure. The map showed distinct definition of helices, allowing fitting of the crystal structure. Surprisingly, the GFP-AIM2PYD filament is a 1-start helix with helical parameters distinct from those of the 3-start ASCPYD filament. However, despite the apparent symmetry difference, helical net and detailed interface analyses reveal minimal changes in subunit packing. GFP-AIM2PYD nucleated ASCPYD filament formation in comparable efficiency as untagged AIM2PYD, suggesting assembly plasticity in both AIM2PYD and ASCPYD. The DNA-binding domain of AIM2 is able to form AIM2/DNA filaments, within which the AIM2PYD is brought into proximity to template ASCPYD filament assembly. Because ASC is able to interact with many PYD-containing receptors for the formation of inflammasomes, the observed structural plasticity may be critically important for this versatility in the PYD/PYD interactions.

中文翻译：

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AIM2的PYD细丝的冷冻EM结构揭示了PYD组件的可塑性。

黑色素瘤2（AIM2）缺失是一种必需的胞质双链DNA受体，它与包含半胱天冬酶募集结构域（ASC）和半胱天冬酶1的衔接子，凋亡相关斑点样蛋白组装在一起，形成AIM2炎性小体。细胞因子的蛋白水解成熟和焦细胞凋亡。AIM2包含一个N末端吡喃结构域（PYD），该域通过PYD / PYD相互作用与ASC相互作用，并成核ASCPYD细丝形成。为了阐明AIM2诱导的ASCPYD聚合的分子基础，我们生成了与绿色荧光蛋白（GFP）融合的AIM2PYD细丝，并确定了其低温电子显微镜（cryo-EM）结构。该图显示了螺旋的清晰定义，从而使晶体结构适合。出奇，GFP-AIM2PYD灯丝是一个1起始螺旋，其螺旋参数不同于3起始ASCPYD螺旋。但是，尽管存在明显的对称性差异，但螺旋网和详细的界面分析显示出亚基堆积的最小变化。GFP-AIM2PYD形成核的ASCPYD细丝形成的效率与未标记的AIM2PYD相当，表明AIM2PYD和ASCPYD均具有组装可塑性。AIM2的DNA结合结构域能够形成AIM2 / DNA细丝，其中AIM2PYD接近模板ASCPYD细丝组件。由于ASC能够与许多含有PYD的受体相互作用而形成炎症小体，因此观察到的结构可塑性对于PYD / PYD相互作用的这种多功能性可能至关重要。尽管存在明显的对称性差异，但螺旋网和详细的界面分析显示出亚基堆积的最小变化。GFP-AIM2PYD形成核的ASCPYD细丝形成的效率与未标记的AIM2PYD相当，表明AIM2PYD和ASCPYD均具有组装可塑性。AIM2的DNA结合结构域能够形成AIM2 / DNA细丝，其中AIM2PYD接近模板ASCPYD细丝组件。由于ASC能够与许多含有PYD的受体相互作用而形成炎症小体，因此观察到的结构可塑性对于PYD / PYD相互作用的这种多功能性可能至关重要。尽管存在明显的对称性差异，但螺旋网和详细的界面分析显示出亚基堆积的最小变化。GFP-AIM2PYD形成核的ASCPYD细丝形成的效率与未标记的AIM2PYD相当，表明AIM2PYD和ASCPYD均具有组装可塑性。AIM2的DNA结合结构域能够形成AIM2 / DNA细丝，其中AIM2PYD接近模板ASCPYD细丝组件。由于ASC能够与许多含有PYD的受体相互作用而形成炎症小体，因此观察到的结构可塑性对于PYD / PYD相互作用的这种多功能性可能至关重要。建议在AIM2PYD和ASCPYD中都具有可塑性。AIM2的DNA结合结构域能够形成AIM2 / DNA细丝，其中AIM2PYD接近模板ASCPYD细丝组件。由于ASC能够与许多含有PYD的受体相互作用而形成炎症小体，因此观察到的结构可塑性对于PYD / PYD相互作用的这种多功能性可能至关重要。建议在AIM2PYD和ASCPYD中都具有可塑性。AIM2的DNA结合结构域能够形成AIM2 / DNA细丝，其中AIM2PYD接近模板ASCPYD细丝组件。由于ASC能够与许多含有PYD的受体相互作用而形成炎症小体，因此观察到的结构可塑性对于PYD / PYD相互作用的这种多功能性可能至关重要。