BACKGROUND Alzheimer's disease (AD) is associated with extracellular accumulation and aggregation of amyloid β (Aβ) peptides ultimately seeding in senile plaques. Recent data show that their direct precursor C99 (βCTF) also accumulates in AD-affected brain as well as in AD-like mouse models. C99 is consistently detected much earlier than Aβ, suggesting that this metabolite could be an early contributor to AD pathology. C99 accumulates principally within endolysosomal and autophagic structures and its accumulation was described as both a consequence and one of the causes of endolysosomalautophagic pathology, the occurrence of which has been documented as an early defect in AD. C99 was also accompanied by C99-derived C83 (αCTF) accumulation occurring within the same intracellular organelles. Both these CTFs were found to dimerize leading to the generation of higher molecular weight CTFs, which were immunohistochemically characterized in situ by means of aggregate-specific antibodies. DISCUSSION Here, we discuss studies demonstrating a direct link between the accumulation of C99 and C99-derived APP-CTFs and early neurotoxicity. We discuss the role of C99 in endosomal-lysosomalautophagic dysfunction, neuroinflammation, early brain network alterations and synaptic dysfunction as well as in memory-related behavioral alterations, in triple transgenic mice as well as in newly developed AD animal models. CONCLUSION This review summarizes current evidence suggesting a potential role of the β -secretasederived APP C-terminal fragment C99 in Alzheimer's disease etiology.

中文翻译：

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淀粉样前体蛋白羧基末端片段的神经内积累是否会触发阿尔茨海默氏病的早期神经毒性？

背景技术阿尔茨海默氏病（AD）与淀粉样蛋白β（Aβ）肽的细胞外积累和聚集有关，最终聚集在老年斑中。最近的数据表明，它们的直接前体C99（βCTF）也在受AD影响的大脑以及与AD相似的小鼠模型中积累。始终可以比Aβ更早地检测到C99，这表明该代谢物可能是AD病理的早期贡献者。C99主要在溶酶体和自噬结构中积累，其积累被描述为溶酶体自噬病理的结果和原因之一，据报道其发生是AD的早期缺陷。C99还伴随着在同一细胞内细胞器中发生的C99衍生的C83（αCTF）积累。发现这两个CTF都二聚化导致更高分子量的CTF的产生，其通过聚集体特异性抗体原位免疫组织化学表征。讨论在这里，我们讨论证明C99和C99衍生的APP-CTF积累与早期神经毒性之间存在直接联系的研究。我们讨论了C99在三体转基因小鼠以及新开发的AD动物模型中在内体-溶酶体自噬功能障碍，神经炎症，早期脑网络改变和突触功能障碍以及与记忆有关的行为改变中的作用。结论本综述总结了目前的证据，这些证据表明β-分泌酶衍生的APP C端片段C99在阿尔茨海默氏病病因学中的潜在作用。它们通过聚集体特异性抗体原位免疫组织化学表征。讨论在这里，我们讨论证明C99和C99衍生的APP-CTF积累与早期神经毒性之间存在直接联系的研究。我们讨论了C99在三体转基因小鼠以及新开发的AD动物模型中在内体-溶酶体自噬功能障碍，神经炎症，早期脑网络改变和突触功能障碍以及与记忆有关的行为改变中的作用。结论本综述总结了目前的证据，这些证据表明β-分泌酶衍生的APP C端片段C99在阿尔茨海默氏病病因学中的潜在作用。它们通过聚集体特异性抗体原位免疫组织化学表征。讨论在这里，我们讨论证明C99和C99衍生的APP-CTF积累与早期神经毒性之间存在直接联系的研究。我们讨论了C99在三体转基因小鼠以及新开发的AD动物模型中在内体-溶酶体自噬功能障碍，神经炎症，早期脑网络改变和突触功能障碍以及与记忆有关的行为改变中的作用。结论本综述总结了目前的证据，这些证据表明β-分泌酶衍生的APP C端片段C99在阿尔茨海默氏病病因学中的潜在作用。我们讨论的研究表明C99和C99衍生的APP-CTF的积累与早期神经毒性之间存在直接联系。我们讨论了C99在三体转基因小鼠以及新开发的AD动物模型中在内体-溶酶体自噬功能障碍，神经炎症，早期脑网络改变和突触功能障碍以及与记忆有关的行为改变中的作用。结论这篇综述总结了目前的证据，这些证据表明β-分泌酶衍生的APP C端片段C99在阿尔茨海默氏病病因学中的潜在作用。我们讨论的研究表明C99和C99衍生的APP-CTF的积累与早期神经毒性之间存在直接联系。我们讨论了C99在三体转基因小鼠以及新开发的AD动物模型中在内体-溶酶体自噬功能障碍，神经炎症，早期脑网络改变和突触功能障碍以及与记忆有关的行为改变中的作用。结论这篇综述总结了目前的证据，这些证据表明β-分泌酶衍生的APP C端片段C99在阿尔茨海默氏病病因学中的潜在作用。在三重转基因小鼠中以及在新开发的AD动物模型中。结论这篇综述总结了目前的证据，这些证据表明β-分泌酶衍生的APP C端片段C99在阿尔茨海默氏病病因学中的潜在作用。在三重转基因小鼠中以及在新开发的AD动物模型中。结论这篇综述总结了目前的证据，这些证据表明β-分泌酶衍生的APP C端片段C99在阿尔茨海默氏病病因学中的潜在作用。