Background In-depth examination of the plasma proteomic response to infection with a wide variety of pathogens can assist in the development of new diagnostic paradigms, while providing insight into the interdependent pathogenic processes which encompass a host's immunological and physiological responses. Ebola virus (EBOV) causes a highly lethal infection termed Ebola virus disease (EVD) in primates and humans. The Gram negative non-spore forming bacillus Burkholderia pseudomallei (Bp) causes melioidosis in primates and humans, characterized by severe pneumonia with high mortality. We sought to examine the host response to infection with these two bio-threat pathogens using established animal models to provide information on the feasibility of pre-symptomatic diagnosis, since the induction of host molecular signaling networks can occur before clinical presentation and pathogen detection. Methods Herein we report the quantitative proteomic analysis of plasma collected at various times of disease progression from 10 EBOV-infected and 5 Bp-infected nonhuman primates (NHP). Our strategy employed high resolution LC-MS/MS and a peptide-tagging approach for relative protein quantitation. In each infection type, for all proteins with > 1.3 fold abundance change at any post-infection time point, a direct comparison was made with levels obtained from plasma collected daily from 5 naïve rhesus macaques, to determine the fold changes that were significant, and establish the natural variability of abundance for endogenous plasma proteins. Results A total of 41 plasma proteins displayed significant alterations in abundance during EBOV infection, and 28 proteins had altered levels during Bp infection, when compared to naïve NHPs. Many major acute phase proteins quantitated displayed similar fold-changes between the two infection types but exhibited different temporal dynamics. Proteins related to the clotting cascade, immune signaling and complement system exhibited significant differential abundance during infection with EBOV or Bp, indicating a specificity of the response. Conclusions These results advance our understanding of the global plasma proteomic response to EBOV and Bp infection in relevant primate models for human disease and provide insight into potential innate immune response differences between viral and bacterial infections.

中文翻译：

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埃博拉病毒病或类鼻疽期间非人类灵长类动物血浆蛋白质组的表征：宿主反应比较。

背景 对多种病原体感染的血浆蛋白质组反应进行深入检查有助于开发新的诊断范例，同时提供对包含宿主免疫和生理反应的相互依赖的致病过程的洞察。埃博拉病毒 (EBOV) 在灵长类动物和人类中引起高度致命的感染，称为埃博拉病毒病 (EVD)。革兰氏阴性非孢子形成杆菌 Burkholderia pseudomallei (Bp) 在灵长类动物和人类中引起类鼻疽，其特点是具有高死亡率的严重肺炎。我们试图使用已建立的动物模型检查宿主对这两种生物威胁病原体感染的反应，以提供有关症状前诊断可行性的信息，因为宿主分子信号网络的诱导可能发生在临床表现和病原体检测之前。方法 在此，我们报告了对 10 只 EBOV 感染和 5 只 Bp 感染的非人类灵长类动物 (NHP) 在疾病进展的不同时间收集的血浆的定量蛋白质组学分析。我们的策略采用高分辨率 LC-MS/MS 和肽标记方法进行相对蛋白质定量。在每种感染类型中，对于在任何感染后时间点丰度变化 > 1.3 倍的所有蛋白质，与从每天从 5 只幼稚恒河猴收集的血浆中获得的水平进行直接比较，以确定显着的倍数变化，以及建立内源性血浆蛋白丰度的自然变异性。结果 与初始 NHP 相比，在 EBOV 感染期间，共有 41 种血浆蛋白的丰度发生了显着变化，在 Bp 感染期间，28 种蛋白的水平发生了变化。定量的许多主要急性期蛋白在两种感染类型之间表现出相似的倍数变化，但表现出不同的时间动态。与凝血级联、免疫信号和补体系统相关的蛋白质在 EBOV 或 Bp 感染期间表现出显着的差异丰度，表明反应的特异性。结论这些结果促进了我们对人类疾病相关灵长类动物模型中对 EBOV 和 Bp 感染的全球血浆蛋白质组学反应的理解，并提供了对病毒和细菌感染之间潜在先天免疫反应差异的洞察。与初始 NHP 相比，28 种蛋白质在 Bp 感染期间的水平发生了变化。定量的许多主要急性期蛋白在两种感染类型之间表现出相似的倍数变化，但表现出不同的时间动态。与凝血级联、免疫信号和补体系统相关的蛋白质在 EBOV 或 Bp 感染期间表现出显着的差异丰度，表明反应的特异性。结论这些结果促进了我们对人类疾病相关灵长类动物模型中对 EBOV 和 Bp 感染的全球血浆蛋白质组学反应的理解，并提供了对病毒和细菌感染之间潜在先天免疫反应差异的洞察。与初始 NHP 相比，28 种蛋白质在 Bp 感染期间的水平发生了变化。定量的许多主要急性期蛋白在两种感染类型之间表现出相似的倍数变化，但表现出不同的时间动态。与凝血级联、免疫信号和补体系统相关的蛋白质在 EBOV 或 Bp 感染期间表现出显着的差异丰度，表明反应的特异性。结论这些结果促进了我们对人类疾病相关灵长类动物模型中对 EBOV 和 Bp 感染的全球血浆蛋白质组学反应的理解，并提供了对病毒和细菌感染之间潜在先天免疫反应差异的洞察。定量的许多主要急性期蛋白在两种感染类型之间表现出相似的倍数变化，但表现出不同的时间动态。与凝血级联、免疫信号和补体系统相关的蛋白质在 EBOV 或 Bp 感染期间表现出显着的差异丰度，表明反应的特异性。结论这些结果促进了我们对人类疾病相关灵长类动物模型中对 EBOV 和 Bp 感染的全球血浆蛋白质组学反应的理解，并提供了对病毒和细菌感染之间潜在先天免疫反应差异的洞察。定量的许多主要急性期蛋白在两种感染类型之间表现出相似的倍数变化，但表现出不同的时间动态。与凝血级联、免疫信号和补体系统相关的蛋白质在 EBOV 或 Bp 感染期间表现出显着的差异丰度，表明反应的特异性。结论这些结果促进了我们对人类疾病相关灵长类动物模型中对 EBOV 和 Bp 感染的全球血浆蛋白质组学反应的理解，并提供了对病毒和细菌感染之间潜在先天免疫反应差异的洞察。表示反应的特异性。结论这些结果促进了我们对人类疾病相关灵长类动物模型中对 EBOV 和 Bp 感染的全球血浆蛋白质组学反应的理解，并提供了对病毒和细菌感染之间潜在先天免疫反应差异的洞察。表示反应的特异性。结论这些结果促进了我们对人类疾病相关灵长类动物模型中对 EBOV 和 Bp 感染的全球血浆蛋白质组学反应的理解，并提供了对病毒和细菌感染之间潜在先天免疫反应差异的洞察。