Classic concepts on amyotrophic lateral sclerosis led to define the disease as a selective degeneration of upper and lower motor neurons. At present such selectivity is questioned by novel findings. For instance, the occurrence of frontotemporal dementia is now increasingly recognized in the course of ALS. Again, areas outside the central nervous system are targeted in ALS. In keeping with motor areas other cell types surrounding motor neurons such as glia and interneurons are key in the pathogenesis of ALS. This multiple cell involvement may be due to a prion-like diffusion of specific misfolded proteins which are altered in ALS. This is the case of FUS and TDP-43 which harbor a prion domain prone to pathological misfolding. These misfolded proteins are metabolized by the autophagy, but in ALS there is evidence for a specific deficit of autophagy which impedes the clearance of these proteins. These concepts lead to re-analyze the potential therapeutics of ALS. In fact, mere cell substitution (stem cell) therapy appears insufficient to contrast all the alterations in the various pathways affected by ALS. Although preclinical data speed the application of stem cells in human clinical trials, several hurdles limit their translation into new therapies. Future treatments are expected to consider the need to target both motor neurons and neighboring cells which may contribute to the diffusion and persistence of the disease. On this basis the present manuscript describes which future strategies need to be pursued in order to design optimal therapeutic trial in ALS.

中文翻译：

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ALS的临床前证据决定了未来的治疗策略。

关于肌萎缩性侧索硬化症的经典概念导致将疾病定义为上，下运动神经元的选择性变性。目前，这种选择性受到新发现的质疑。例如，额颞叶痴呆的发生现在在ALS过程中得到越来越多的认识。同样，ALS是针对中枢神经系统以外的区域的。与运动区域保持一致，运动神经元周围的其他细胞类型（例如神经胶质细胞和中间神经元）是ALS发病机理的关键。这种多细胞参与可能是由于在ALS中改变的特定错误折叠蛋白的a病毒样扩散。FUS和TDP-43就是这种情况，它们带有容易发生病理性错误折叠的pr病毒域。这些错误折叠的蛋白质被自噬代谢，但是在ALS中，有证据表明自噬存在特定缺陷，从而阻碍了这些蛋白质的清除。这些概念导致重新分析ALS的潜在疗法。实际上，单纯的细胞替代（干细胞）疗法似乎不足以与受ALS影响的各种途径中的所有变化形成对比。尽管临床前数据加快了干细胞在人类临床试验中的应用，但仍有一些障碍限制了它们向新疗法的转化。预计未来的治疗将考虑同时针对运动神经元和邻近细胞的需求，这可能有助于疾病的扩散和持续。在此基础上，本手稿描述了为设计ALS最佳治疗试验需要采取的未来策略。这些概念导致重新分析ALS的潜在疗法。实际上，单纯的细胞替代（干细胞）疗法似乎不足以与受ALS影响的各种途径中的所有变化形成对比。尽管临床前数据加快了干细胞在人类临床试验中的应用，但仍有一些障碍限制了它们向新疗法的转化。预计未来的治疗将考虑同时针对运动神经元和邻近细胞的需求，这可能有助于疾病的扩散和持续。在此基础上，本手稿描述了为设计ALS最佳治疗试验需要采取的未来策略。这些概念导致重新分析ALS的潜在疗法。实际上，单纯的细胞替代（干细胞）疗法似乎不足以与受ALS影响的各种途径中的所有变化形成对比。尽管临床前数据加快了干细胞在人类临床试验中的应用，但仍有一些障碍限制了它们向新疗法的转化。预计未来的治疗将考虑同时针对运动神经元和邻近细胞的需求，这可能有助于疾病的扩散和持续。在此基础上，本手稿描述了为设计ALS最佳治疗试验需要采取的未来策略。单纯的细胞替代（干细胞）疗法似乎不足以与受ALS影响的各种途径中的所有变化形成对比。尽管临床前数据加快了干细胞在人类临床试验中的应用，但仍有一些障碍限制了它们向新疗法的转化。预计未来的治疗将考虑同时针对运动神经元和邻近细胞的需求，这可能有助于疾病的扩散和持续。在此基础上，本手稿描述了为设计ALS最佳治疗试验需要采取的未来策略。单纯的细胞替代（干细胞）疗法似乎不足以与受ALS影响的各种途径中的所有变化形成对比。尽管临床前数据加快了干细胞在人类临床试验中的应用，但仍有一些障碍限制了它们向新疗法的转化。预计未来的治疗将考虑同时针对运动神经元和邻近细胞的需求，这可能有助于疾病的扩散和持续。在此基础上，本手稿描述了为设计ALS最佳治疗试验需要采取的未来策略。预计未来的治疗将考虑同时针对运动神经元和邻近细胞的需求，这可能有助于疾病的扩散和持续。在此基础上，本手稿描述了为设计ALS最佳治疗试验需要采取的未来策略。预计未来的治疗将考虑同时针对运动神经元和邻近细胞的需求，这可能有助于疾病的扩散和持续。在此基础上，本手稿描述了为设计ALS最佳治疗试验需要采取的未来策略。