Modulation of intracellular protein-protein interactions has been - and remains - a challenging goal for the discovery and development of small-molecule therapeutic agents. Progress in the pharmacological targeting and understanding at the molecular level of one such interaction that is relevant to cancer drug research, viz. that between the tumour suppressor protein p53 and its negative regulator HDM2, is reviewed here. The first X-ray crystal structure of a complex between a small peptide from the trans-activation domain of p53 and the N-terminal domain of HDM2 was reported almost 10 years ago. The nature of this interaction, which involves just three residue side chains in the p53 peptide ligand and a compact hydrophobic binding pocket in the HDM2 receptor, together with the attractive concept of reactivating the anti-proliferative functions of p53 in tumour cells, has spurned a great deal of effort aimed at finding drug-like antagonists of this interaction. A variety of approaches, including both structure-guided peptidomimetic and de novo design, as well as high through-put screening campaigns, have provided a wealth of leads that might be turned into actual drugs. There is still some way to go as far as optimisation and preclinical development of such leads is concerned, but it is clear already now that antagonists of the p53-HDM2 protein-protein interaction have a good chance of ultimately being successful in providing a new anti-cancer therapy modality, both in monotherapy and to potentiate the effectiveness of existing chemotherapies.

中文翻译：

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p53-HDM2 蛋白质-蛋白质相互作用的肽、拟肽和小分子拮抗剂。

调节细胞内蛋白质-蛋白质相互作用一直是——并且仍然是——发现和开发小分子治疗剂的一个具有挑战性的目标。在与癌症药物研究相关的一种此类相互作用的分子水平上，药理学靶向和理解的进展，即。本文将总结肿瘤抑制蛋白 p53 与其负调节因子 HDM2 之间的关系。大约 10 年前报道了来自 p53 反式激活域的小肽和 HDM2 N 端域之间复合物的第一个 X 射线晶体结构。这种相互作用的性质，仅涉及 p53 肽配体中的三个残基侧链和 HDM2 受体中的紧密疏水结合口袋，再加上重新激活肿瘤细胞中 p53 的抗增殖功能的有吸引力的概念，已经摒弃了旨在寻找这种相互作用的类药物拮抗剂的大量努力。各种方法，包括结构引导的肽模拟和从头设计，以及高通量筛选活动，都提供了大量可能转化为实际药物的线索。就此类先导物的优化和临床前开发而言，仍有一段路要走，但现在已经很清楚，p53-HDM2 蛋白质-蛋白质相互作用的拮抗剂很有可能最终成功提供一种新的抗-癌症治疗方式，包括单一疗法和增强现有化学疗法的有效性。已经摒弃了旨在寻找这种相互作用的类药物拮抗剂的大量努力。各种方法，包括结构引导的肽模拟和从头设计，以及高通量筛选活动，都提供了大量可能转化为实际药物的线索。就此类先导物的优化和临床前开发而言，仍有一段路要走，但现在已经很清楚，p53-HDM2 蛋白质-蛋白质相互作用的拮抗剂很有可能最终成功提供一种新的抗-癌症治疗方式，包括单一疗法和增强现有化学疗法的有效性。已经摒弃了旨在寻找这种相互作用的类药物拮抗剂的大量努力。各种方法，包括结构引导的肽模拟和从头设计，以及高通量筛选活动，都提供了大量可能转化为实际药物的线索。就此类先导物的优化和临床前开发而言，仍有一段路要走，但现在已经很清楚，p53-HDM2 蛋白质-蛋白质相互作用的拮抗剂很有可能最终成功提供一种新的抗-癌症治疗方式，包括单一疗法和增强现有化学疗法的有效性。以及高通量筛选活动，提供了大量可能转化为实际药物的线索。就此类先导物的优化和临床前开发而言，仍有一段路要走，但现在已经很清楚，p53-HDM2 蛋白质-蛋白质相互作用的拮抗剂很有可能最终成功提供一种新的抗-癌症治疗方式，包括单一疗法和增强现有化学疗法的有效性。以及高通量筛选活动，提供了大量可能转化为实际药物的线索。就此类先导物的优化和临床前开发而言，仍有一段路要走，但现在已经很清楚，p53-HDM2 蛋白质-蛋白质相互作用的拮抗剂很有可能最终成功提供一种新的抗-癌症治疗方式，包括单一疗法和增强现有化学疗法的有效性。