Drug induced Long QT syndrome results primarily from block of the cardiac potassium channel HERG (human-ether-a-go-go related gene). In some cases prolongation of the QT interval can result in the lethal arrhythmia torsade de pointes, an arrhythmia characterized by a rapid heart rate and severely compromised cardiac output. Many patients requiring medication present with abnormal serum electrolyte levels due to a variety of conditions including gastrointestinal dysfunction, renal and endocrine disorders, diuretic use, alcoholism and aging. Extracellular cations have significant influence on HERG channel gating and in some instances they have been shown to alter drug block of HERG. However, the mechanisms by which drug block is altered in different extracellular cation solutions are not well understood. In this study, HERG block by quinidine and cisapride was assessed in extracellular solutions of calcium, potassium, rubidium, cesium and tetraethylammonium (TEA) using two-electrode voltage clamping of Xenopus oocytes. Consistent with previous reports we show that increases in extracellular potassium reduce HERG block by quinidine and cisapride. We also show that increasing extracellular rubidium and cesium reduced HERG block by quinidine and cisapride whereas increasing extracellular calcium and extracellular TEA did not alter HERG block by quinidine and cisapride. These results demonstrate that at lower extracellular potassium concentrations, the permeant ion is almost exclusively responsible for the reduction in quinidine and cisapride block of HERG due to increases in extracellular potassium.

中文翻译：

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奎尼丁和西沙必利对HERG阻断的细胞外钾依赖性主要由渗透离子决定，而不是由失活决定。

药物诱导的Long QT综合征主要是由于心脏钾通道HERG（人类以太的相关基因）受阻所致。在某些情况下，延长QT间隔可能会导致致命的心律失常扭转性扭转性心律失常，这种心律失常的特点是心律过快和心输出量严重受损。由于各种疾病，包括胃肠功能障碍，肾脏和内分泌失调，利尿剂使用，酒精中毒和衰老，许多需要药物治疗的患者血清电解质水平异常。细胞外阳离子对HERG通道门控有重要影响，在某些情况下，它们已显示出可改变HERG的药物阻滞作用。但是，在不同的细胞外阳离子溶液中改变药物阻滞的机理尚不十分清楚。在这个研究中，使用非洲爪蟾卵母细胞的两电极电压钳制，在钙，钾，rub，铯和四乙铵（TEA）的细胞外溶液中评估了奎尼丁和西沙必利对HERG的阻滞作用。与以前的报道一致，我们表明，细胞外钾的增加会减少奎尼丁和西沙必利对HERG的阻滞作用。我们还表明，增加细胞外rub和铯减少了奎尼丁和西沙必利的HERG阻滞，而增加细胞外钙和细胞外TEA并没有改变奎尼丁和西沙必利的HERG阻滞。这些结果表明，在较低的细胞外钾浓度下，由于细胞外钾的增加，渗透离子几乎完全负责HERG的奎尼丁和西沙必利的减少。爪蟾卵母细胞的两电极电压钳制法测定钾，rub，铯和四乙铵（TEA）。与以前的报道一致，我们表明，细胞外钾的增加会减少奎尼丁和西沙必利对HERG的阻滞作用。我们还表明，增加细胞外rub和铯减少了奎尼丁和西沙必利的HERG阻滞，而增加细胞外钙和细胞外TEA并没有改变奎尼丁和西沙必利的HERG阻滞。这些结果表明，在较低的细胞外钾浓度下，由于细胞外钾的增加，渗透离子几乎完全负责HERG的奎尼丁和西沙必利的减少。爪蟾卵母细胞的两电极电压钳制法测定钾，rub，铯和四乙铵（TEA）。与以前的报道一致，我们显示细胞外钾的增加减少奎尼丁和西沙必利对HERG的阻滞作用。我们还表明，增加细胞外rub和铯减少了奎尼丁和西沙必利的HERG阻滞，而增加细胞外钙和细胞外TEA并没有改变奎尼丁和西沙必利的HERG阻滞。这些结果表明，在较低的细胞外钾浓度下，由于细胞外钾的增加，渗透离子几乎完全负责HERG的奎尼丁和西沙必利的减少。与以前的报道一致，我们表明，细胞外钾的增加会减少奎尼丁和西沙必利对HERG的阻滞作用。我们还表明，增加细胞外rub和铯减少了奎尼丁和西沙必利的HERG阻滞，而增加细胞外钙和细胞外TEA并没有改变奎尼丁和西沙必利的HERG阻滞。这些结果表明，在较低的细胞外钾浓度下，由于细胞外钾的增加，渗透离子几乎完全负责HERG的奎尼丁和西沙必利的减少。与以前的报道一致，我们表明，细胞外钾的增加会减少奎尼丁和西沙必利对HERG的阻滞作用。我们还表明，增加细胞外rub和铯减少了奎尼丁和西沙必利的HERG阻滞，而增加细胞外钙和细胞外TEA并没有改变奎尼丁和西沙必利的HERG阻滞。这些结果表明，在较低的细胞外钾浓度下，由于细胞外钾的增加，渗透离子几乎完全负责HERG的奎尼丁和西沙必利的减少。我们还表明，增加细胞外rub和铯减少了奎尼丁和西沙必利的HERG阻滞，而增加细胞外钙和细胞外TEA并没有改变奎尼丁和西沙必利的HERG阻滞。这些结果表明，在较低的细胞外钾浓度下，由于细胞外钾的增加，渗透离子几乎完全负责HERG的奎尼丁和西沙必利的减少。我们还表明，增加细胞外rub和铯减少了奎尼丁和西沙必利的HERG阻滞，而增加细胞外钙和细胞外TEA并没有改变奎尼丁和西沙必利的HERG阻滞。这些结果表明，在较低的细胞外钾浓度下，由于细胞外钾的增加，渗透离子几乎完全负责HERG的奎尼丁和西沙必利的减少。