BACKGROUND Huntington's disease is a progressive autosomal dominant neurodegenerative disorder that is caused by a CAG repeat expansion in the HD or Huntington's disease gene. Although micro array studies on patient and animal tissue provide valuable information, the primary effect of mutant huntingtin will inevitably be masked by secondary processes in advanced stages of the disease. Thus, cell models are instrumental to study early, direct effects of mutant huntingtin. mRNA changes were studied in an inducible PC12 model of Huntington's disease, before and after aggregates became visible, to identify groups of genes that could play a role in the early pathology of Huntington's disease. RESULTS Before aggregation, up-regulation of gene expression predominated, while after aggregates became visible, down-regulation and up-regulation occurred to the same extent. After aggregates became visible there was a down-regulation of dopamine biosynthesis genes accompanied by down-regulation of dopamine levels in culture, indicating the utility of this model to identify functionally relevant pathways. Furthermore, genes of the anti-oxidant Nrf2-ARE pathway were up-regulated, possibly as a protective mechanism. In parallel, we discovered alterations in genes which may result in increased oxidative stress and damage. CONCLUSION Up-regulation of gene expression may be more important in HD pathology than previously appreciated. In addition, given the pathogenic impact of oxidative stress and neuroinflammation, the Nrf2-ARE signaling pathway constitutes a new attractive therapeutic target for HD.

中文翻译：

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亨廷顿氏病PC12模型中突变的亨廷顿蛋白激活Nrf2反应基因并削弱多巴胺合成。

背景技术亨廷顿氏病是由HD或亨廷顿氏病基因中的CAG重复扩增引起的进行性常染色体显性神经退行性疾病。尽管对患者和动物组织的微阵列研究提供了有价值的信息，但是突变亨廷顿蛋白的主要作用将不可避免地被疾病晚期的继发过程所掩盖。因此，细胞模型有助于研究突变亨廷顿蛋白的早期直接作用。在聚集体变得可见之前和之后，在亨廷顿氏病的可诱导PC12模型中研究了mRNA的变化，以鉴定可能在亨廷顿氏病的早期病理中起作用的基因组。结果在聚集之前，基因表达的上调占主导地位，而在聚集可见之后，下调和上调发生的程度相同。聚集体可见后，培养物中多巴胺生物合成基因下调，同时多巴胺水平下调，表明该模型可用于鉴定功能相关的途径。此外，抗氧化剂Nrf2-ARE途径的基因被上调，可能是作为一种保护机制。同时，我们发现基因的改变可能导致氧化应激和损伤增加。结论在HD病理学中，基因表达的上调可能比以前更重要。此外，考虑到氧化应激和神经炎症的致病影响，Nrf2-ARE信号通路构成了HD的新的有吸引力的治疗靶标。聚集体可见后，培养物中多巴胺生物合成基因下调，同时多巴胺水平下调，表明该模型可用于鉴定功能相关的途径。此外，抗氧化剂Nrf2-ARE途径的基因被上调，可能是作为一种保护机制。同时，我们发现基因的改变可能导致氧化应激和损伤增加。结论在HD病理学中，基因表达的上调可能比以前更重要。此外，考虑到氧化应激和神经炎症的致病影响，Nrf2-ARE信号通路构成了HD的新的有吸引力的治疗靶标。聚集体可见后，培养物中多巴胺生物合成基因下调，同时多巴胺水平下调，表明该模型可用于鉴定功能相关的途径。此外，抗氧化剂Nrf2-ARE途径的基因被上调，可能是作为一种保护机制。同时，我们发现基因的改变可能导致氧化应激和损伤增加。结论在HD病理学中，基因表达的上调可能比以前更重要。此外，鉴于氧化应激和神经炎症的致病影响，Nrf2-ARE信号通路构成了HD的新的有吸引力的治疗靶标。表明该模型可用于识别功能相关的途径。此外，抗氧化剂Nrf2-ARE途径的基因被上调，可能是作为一种保护机制。同时，我们发现基因的改变可能导致氧化应激和损伤增加。结论在HD病理学中，基因表达的上调可能比以前更重要。此外，考虑到氧化应激和神经炎症的致病影响，Nrf2-ARE信号通路构成了HD的新的有吸引力的治疗靶标。表明该模型可用于识别功能相关的途径。此外，抗氧化剂Nrf2-ARE途径的基因被上调，可能是作为一种保护机制。同时，我们发现基因的改变可能导致氧化应激和损伤增加。结论在HD病理学中，基因表达的上调可能比以前更重要。此外，鉴于氧化应激和神经炎症的致病影响，Nrf2-ARE信号通路构成了HD的新的有吸引力的治疗靶标。我们发现基因的改变可能导致氧化应激和损伤增加。结论在HD病理学中，基因表达的上调可能比以前更重要。此外，考虑到氧化应激和神经炎症的致病影响，Nrf2-ARE信号通路构成了HD的新的有吸引力的治疗靶标。我们发现基因的改变可能导致氧化应激和损伤增加。结论在HD病理学中，基因表达的上调可能比以前更重要。此外，考虑到氧化应激和神经炎症的致病影响，Nrf2-ARE信号通路构成了HD的新的有吸引力的治疗靶标。