BACKGROUND Therapeutic strategies targeting immune checkpoint proteins have led to significant responses in patients with various tumor types. The success of these studies has led to the development of various antibodies/inhibitors for the different checkpoint proteins involved in immune evasion of the tumor. Adenosine present in high concentrations in the tumor microenvironment activates the immune checkpoint adenosine A2a receptor (A2aR), leading to the suppression of antitumor responses. Inhibition of this checkpoint has the potential to enhance antitumor T-cell responsiveness. METHODS We developed a novel A2aR antagonist (PBF-509) and tested its antitumor response in vitro, in a mouse model, and in non-small cell lung cancer patient samples. RESULTS Our studies showed that PBF-509 is highly specific to the A2aR as well as inhibitory of A2aR function in an in vitro model. In a mouse model, we found that lung metastasis was decreased after treatment with PBF-509 compared with its control. Furthermore, freshly resected tumor-infiltrating lymphocytes from lung cancer patients showed increased A2aR expression in CD4+ cells and variable expression in CD8+ cells. Ex vivo studies showed an increased responsiveness of human tumor-infiltrating lymphocytes when PBF-509 was combined with anti-PD-1 or anti-PD-L1. CONCLUSIONS Our studies demonstrate that inhibition of the A2aR using the novel inhibitor PBF-509 could lead to novel immunotherapeutic strategies in non-small cell lung cancer.

中文翻译：

---

免疫检查点蛋白腺苷A2a受体的新型拮抗剂在肿瘤微环境中恢复了肿瘤浸润淋巴细胞的活性。

背景技术针对免疫检查点蛋白的治疗策略已导致具有多种肿瘤类型的患者显着的反应。这些研究的成功导致针对涉及肿瘤免疫逃避的不同检查点蛋白的各种抗体/抑制剂的开发。肿瘤微环境中高浓度的腺苷会激活免疫检查点腺苷A2a受体（A2aR），从而抑制抗肿瘤反应。抑制该检查点具有增强抗肿瘤T细胞反应性的潜力。方法我们开发了一种新型A2aR拮抗剂（PBF-509），并在体外，小鼠模型和非小细胞肺癌患者样品中测试了其抗肿瘤反应。结果我们的研究表明，PBF-509对A2aR具有高度特异性，并且在体外模型中对A2aR功能具有抑制作用。在小鼠模型中，我们发现，与对照组相比，PBF-509治疗后肺转移减少了。此外，刚切除的肺癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞显示CD4 +细胞中A2aR表达增加，而CD8 +细胞中表达却变化。体外研究显示，当PBF-509与抗PD-1或抗PD-L1组合使用时，人肿瘤浸润淋巴细胞的反应性增强。结论我们的研究表明，使用新型抑制剂PBF-509抑制A2aR可以导致非小细胞肺癌的新型免疫治疗策略。我们发现，与对照组相比，PBF-509治疗后肺转移减少了。此外，刚切除的肺癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞显示CD4 +细胞中A2aR表达增加，而CD8 +细胞中表达却变化。体外研究显示，当PBF-509与抗PD-1或抗PD-L1组合使用时，人肿瘤浸润淋巴细胞的反应性增强。结论我们的研究表明，使用新型抑制剂PBF-509抑制A2aR可以导致非小细胞肺癌的新型免疫治疗策略。我们发现，与对照组相比，PBF-509治疗后肺转移减少了。此外，刚切除的肺癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞显示CD4 +细胞中A2aR表达增加，而CD8 +细胞中表达却变化。体外研究显示，当PBF-509与抗PD-1或抗PD-L1组合使用时，人肿瘤浸润淋巴细胞的反应性增强。结论我们的研究表明，使用新型抑制剂PBF-509抑制A2aR可能导致非小细胞肺癌的新型免疫治疗策略。体外研究显示，当PBF-509与抗PD-1或抗PD-L1组合使用时，人肿瘤浸润淋巴细胞的反应性增强。结论我们的研究表明，使用新型抑制剂PBF-509抑制A2aR可能导致非小细胞肺癌的新型免疫治疗策略。体外研究显示，当PBF-509与抗PD-1或抗PD-L1组合使用时，人肿瘤浸润淋巴细胞的反应性增强。结论我们的研究表明，使用新型抑制剂PBF-509抑制A2aR可能导致非小细胞肺癌的新型免疫治疗策略。