Tumour hypoxia is associated with poor patient outcome and resistance to therapy. It is accompanied by widespread changes in gene expression mediated largely through the transcription factors HIF1/2/3α. Hypoxia impacts on multiple pathways throughout the cell and has widespread effects on phenotype. Here we use sample-specific annotation approaches to determine the changes in transcript architecture that arise as result of alternative splicing in hypoxic cells. Using in vivo data generated from a time course in reduced oxygenation we identified genome-wide switching between coding and noncoding isoforms, including a significant number of components of the DNA damage response pathway. Notably, HDAC6, a master regulator of the cytotoxic response, and TP53BP1, which sits at the nexus of the double-strand break repair pathway, both underwent a marked transition towards an intron-retention pattern with a concomitant decline in protein levels. These transitions from coding to noncoding isoforms were recapitulated in a large and independent cohort of 499 colorectal samples taken from The Cancer Genome Atlas (TCGA). The set of altered genes was enriched for multiple components of the Fanconi Anaemia, nucleotide excision and double-strand break repair pathways, and together correlating with tumour status at last contact. Altogether, these data demonstrate a new role for hypoxia-driven alternative splicing in regulating DNA damage response, and highlight the importance of considering alternative splicing as a critical factor in our understanding of human disease.

中文翻译：

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缺氧驱动的非编码异构体剪接调节 DNA 损伤反应。

肿瘤缺氧与患者预后不良和对治疗的抵抗力有关。它伴随着主要通过转录因子 HIF1/2/3α 介导的基因表达的广泛变化。缺氧影响整个细胞的多种途径，并对表型产生广泛影响。在这里，我们使用特定于样本的注释方法来确定由于缺氧细胞中的选择性剪接而引起的转录本结构的变化。使用在减少氧合的时间过程中产生的体内数据，我们确定了编码和非编码同种型之间的全基因组转换，包括 DNA 损伤反应途径的大量成分。值得注意的是，HDAC6 是细胞毒性反应的主要调节因子，而 TP53BP1 位于双链断裂修复途径的连接处，两者都经历了向内含子保留模式的显着转变，同时蛋白质水平下降。这些从编码异构体到非编码异构体的转变在取自癌症基因组图谱 (TCGA) 的 499 个结肠直肠样本的大型独立队列中得到了概括。这组改变的基因富含范可尼贫血、核苷酸切除和双链断裂修复途径的多个成分，并与最后一次接触时的肿瘤状态相关。总之，这些数据证明了缺氧驱动的可变剪接在调节 DNA 损伤反应中的新作用，并强调了将可变剪接视为我们理解人类疾病的关键因素的重要性。这些从编码异构体到非编码异构体的转变在取自癌症基因组图谱 (TCGA) 的 499 个结肠直肠样本的大型独立队列中得到了概括。这组改变的基因富含范可尼贫血、核苷酸切除和双链断裂修复途径的多个成分，并与最后一次接触时的肿瘤状态相关。总之，这些数据证明了缺氧驱动的可变剪接在调节 DNA 损伤反应中的新作用，并强调了将可变剪接视为我们理解人类疾病的关键因素的重要性。这些从编码异构体到非编码异构体的转变在取自癌症基因组图谱 (TCGA) 的 499 个结肠直肠样本的大型独立队列中得到了概括。这组改变的基因富含范可尼贫血、核苷酸切除和双链断裂修复途径的多个成分，并与最后一次接触时的肿瘤状态相关。总之，这些数据证明了缺氧驱动的可变剪接在调节 DNA 损伤反应中的新作用，并强调了将可变剪接视为我们理解人类疾病的关键因素的重要性。这组改变的基因富含范可尼贫血、核苷酸切除和双链断裂修复途径的多个成分，并与最后一次接触时的肿瘤状态相关。总之，这些数据证明了缺氧驱动的可变剪接在调节 DNA 损伤反应中的新作用，并强调了将可变剪接视为我们理解人类疾病的关键因素的重要性。这组改变的基因富含范可尼贫血、核苷酸切除和双链断裂修复途径的多个成分，并与最后一次接触时的肿瘤状态相关。总之，这些数据证明了缺氧驱动的可变剪接在调节 DNA 损伤反应中的新作用，并强调了将可变剪接视为我们理解人类疾病的关键因素的重要性。