BackgroundCalorie restriction (CR) prevents obesity and exerts anticancer effects in many preclinical models. CR is also increasingly being used in cancer patients as a sensitizing strategy prior to chemotherapy regimens. While the beneficial effects of CR are widely accepted, the mechanisms through which CR affects tumor growth are incompletely understood. In many cell types, CR and other nutrient stressors can induce autophagy, which provides energy and metabolic substrates critical for cancer cell survival. We hypothesized that limiting extracellular and intracellular substrate availability by combining CR with autophagy inhibition would reduce tumor growth more effectively than either treatment alone.ResultsA 30 % CR diet, relative to control diet, in nude mice resulted in significant decreases in body fat, blood glucose, and serum insulin, insulin-like growth factor-1, and leptin levels concurrent with increased adiponectin levels. In a xenograft model in nude mice involving H-RasG12V-transformed immortal baby mouse kidney epithelial cells with (Atg5+/+) and without (Atg5−/−) autophagic capacity, the CR diet (relative to control diet) genetically induced autophagy inhibition and their combination, each reduced tumor development and growth. Final tumor volume was greatest for Atg5+/+ tumors in control-fed mice, intermediate for Atg5+/+ tumors in CR-fed mice and Atg5−/− tumors in control-fed mice, and lowest for Atg5−/− tumors in CR mice. In Atg5+/+ tumors, autophagic flux was increased in CR-fed relative to control-fed mice, suggesting that the prosurvival effects of autophagy induction may mitigate the tumor suppressive effects of CR. Metabolomic analyses of CR-fed, relative to control-fed, nude mice showed significant decreases in circulating glucose and amino acids and significant increases in ketones, indicating CR induced negative energy balance. Combining glucose deprivation with autophagy deficiency in Atg5−/− cells resulted in significantly reduced in vitro colony formation relative to glucose deprivation or autophagy deficiency alone.ConclusionsCombined restriction of extracellular (via CR in vivo or glucose deprivation in vitro) and intracellular (via autophagy inhibition) sources of energy and nutrients suppresses Ras-driven tumor growth more effectively than either CR or autophagy deficiency alone. Interventions targeting both systemic energy balance and tumor-cell intrinsic autophagy may represent a novel and effective anticancer strategy.

中文翻译：

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从外部和内部饿死癌症：热量限制和自噬抑制对 Ras 驱动肿瘤的单独和联合作用

背景卡路里限制 (CR) 可防止肥胖并在许多临床前模型中发挥抗癌作用。CR 也越来越多地用于癌症患者，作为化疗方案之前的致敏策略。虽然 CR 的有益作用已被广泛接受，但 CR 影响肿瘤生长的机制尚不完全清楚。在许多细胞类型中，CR 和其他营养应激物可以诱导自噬，从而提供对癌细胞存活至关重要的能量和代谢底物。我们假设通过将 CR 与自噬抑制相结合来限制细胞外和细胞内底物的可用性会比单独的任何一种治疗更有效地减少肿瘤生长。结果 30% CR 饮食，相对于对照饮食，在裸鼠中导致体脂和血糖显着降低和血清胰岛素，胰岛素样生长因子-1 和瘦素水平同时增加脂联素水平。在裸鼠异种移植模型中，H-RasG12V 转化的永生小鼠肾上皮细胞具有 (Atg5+/+) 和不具有 (Atg5−/−) 自噬能力，CR 饮食（相对于对照饮食）基因诱导自噬抑制和它们的组合，各自减少了肿瘤的发展和生长。对照喂养小鼠中 Atg5+/+ 肿瘤的最终肿瘤体积最大，CR 喂养小鼠中的 Atg5+/+ 肿瘤和对照喂养小鼠中的 Atg5-/- 肿瘤处于中间，而 CR 小鼠中的 Atg5-/- 肿瘤最小. 在 Atg5+/+ 肿瘤中，与对照喂养的小鼠相比，CR 喂养的小鼠的自噬通量增加，表明自噬诱导的促存活作用可能减轻 CR 的肿瘤抑制作用。CR 喂养的代谢组学分析，与对照喂养相比，裸鼠的循环葡萄糖和氨基酸显着减少，酮体显着增加，表明 CR 诱导了负能量平衡。相对于单独的葡萄糖剥夺或自噬缺乏，将葡萄糖剥夺与自噬缺乏相结合导致体外集落形成显着减少。 结论细胞外（通过体内 CR 或体外葡萄糖剥夺）和细胞内（通过自噬抑制）的组合限制) 能量和营养来源比单独的 CR 或自噬缺乏更有效地抑制 Ras 驱动的肿瘤生长。针对全身能量平衡和肿瘤细胞内在自噬的干预可能代表一种新的有效的抗癌策略。裸鼠显示循环葡萄糖和氨基酸显着减少，酮显着增加，表明 CR 引起负能量平衡。相对于单独的葡萄糖剥夺或自噬缺乏，将葡萄糖剥夺与自噬缺乏相结合导致体外集落形成显着减少。 结论细胞外（通过体内 CR 或体外葡萄糖剥夺）和细胞内（通过自噬抑制）的组合限制) 能量和营养来源比单独的 CR 或自噬缺乏更有效地抑制 Ras 驱动的肿瘤生长。针对全身能量平衡和肿瘤细胞内在自噬的干预可能代表一种新的有效的抗癌策略。裸鼠显示循环葡萄糖和氨基酸显着减少，酮显着增加，表明 CR 引起负能量平衡。相对于单独的葡萄糖剥夺或自噬缺乏，将葡萄糖剥夺与自噬缺乏相结合导致体外集落形成显着减少。 结论细胞外（通过体内 CR 或体外葡萄糖剥夺）和细胞内（通过自噬抑制）的组合限制) 能量和营养来源比单独的 CR 或自噬缺乏更有效地抑制 Ras 驱动的肿瘤生长。针对全身能量平衡和肿瘤细胞内在自噬的干预可能代表一种新的有效的抗癌策略。表明 CR 引起的负能量平衡。相对于单独的葡萄糖剥夺或自噬缺乏，将葡萄糖剥夺与自噬缺乏相结合导致体外集落形成显着减少。 结论细胞外（通过体内 CR 或体外葡萄糖剥夺）和细胞内（通过自噬抑制）的组合限制) 能量和营养来源比单独的 CR 或自噬缺乏更有效地抑制 Ras 驱动的肿瘤生长。针对全身能量平衡和肿瘤细胞内在自噬的干预可能代表一种新的有效的抗癌策略。表明 CR 引起的负能量平衡。相对于单独的葡萄糖剥夺或自噬缺乏，将葡萄糖剥夺与自噬缺乏相结合导致体外集落形成显着减少。 结论细胞外（通过体内 CR 或体外葡萄糖剥夺）和细胞内（通过自噬抑制）的组合限制) 能量和营养来源比单独的 CR 或自噬缺乏更有效地抑制 Ras 驱动的肿瘤生长。针对全身能量平衡和肿瘤细胞内在自噬的干预可能代表一种新的有效的抗癌策略。相对于单独的葡萄糖剥夺或自噬缺乏，将葡萄糖剥夺与自噬缺乏相结合导致体外集落形成显着减少。 结论细胞外（通过体内 CR 或体外葡萄糖剥夺）和细胞内（通过自噬抑制）的组合限制) 能量和营养来源比单独的 CR 或自噬缺乏更有效地抑制 Ras 驱动的肿瘤生长。针对全身能量平衡和肿瘤细胞内在自噬的干预可能代表一种新的有效的抗癌策略。与单独的葡萄糖剥夺或自噬缺乏相比，葡萄糖剥夺与自噬缺乏相结合导致体外集落形成显着减少。 结论细胞外（通过体内 CR 或体外葡萄糖剥夺）和细胞内（通过自噬抑制） ) 能量和营养来源比单独的 CR 或自噬缺乏更有效地抑制 Ras 驱动的肿瘤生长。针对全身能量平衡和肿瘤细胞内在自噬的干预可能代表一种新的有效的抗癌策略。结论 细胞外（通过体内 CR 或体外葡萄糖剥夺）和细胞内（通过自噬抑制）能量和营养来源的组合限制比单独的 CR 或自噬缺乏更有效地抑制 Ras 驱动的肿瘤生长。针对全身能量平衡和肿瘤细胞内在自噬的干预可能代表一种新的有效的抗癌策略。结论 细胞外（通过体内 CR 或体外葡萄糖剥夺）和细胞内（通过自噬抑制）能量和营养来源的组合限制比单独的 CR 或自噬缺乏更有效地抑制 Ras 驱动的肿瘤生长。针对全身能量平衡和肿瘤细胞内在自噬的干预可能代表一种新的有效的抗癌策略。