BACKGROUND Dysregulation of the common stress responsive transcription factor ATF3 has been causally linked to many important human diseases such as cancer, atherosclerosis, infections, and hypospadias. Although it is believed that the ATF3 transcription activity is central to its cellular functions, how ATF3 regulates gene expression remains largely unknown. Here, we employed ATF3 wild-type and knockout isogenic cell lines to carry out the first comprehensive analysis of global ATF3-binding profiles in the human genome under basal and stressed (DNA damage) conditions. RESULTS Although expressed at a low basal level, ATF3 was found to bind a large number of genomic sites that are often associated with genes involved in cellular stress responses. Interestingly, ATF3 appears to bind a large portion of genomic sites distal to transcription start sites and enriched with p300 and H3K27ac. Global gene expression profiling analysis indicates that genes proximal to these genomic sites were often regulated by ATF3. While DNA damage elicited by camptothecin dramatically altered the ATF3 binding profile, most of the genes regulated by ATF3 upon DNA damage were pre-bound by ATF3 before the stress. Moreover, we demonstrated that ATF3 was co-localized with the major stress responder p53 at genomic sites, thereby collaborating with p53 to regulate p53 target gene expression upon DNA damage. CONCLUSIONS These results suggest that ATF3 likely bookmarks genomic sites and interacts with other transcription regulators to control gene expression.

中文翻译：

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常见的应激反应转录因子ATF3结合了富含p300和H3K27ac的基因组位点，用于转录调控。

背景技术常见的应激反应转录因子ATF3的失调已与许多重要的人类疾病如癌症，动脉粥样硬化，感染和尿道下裂有因果关系。尽管人们认为ATF3转录活性是其细胞功能的核心，但ATF3如何调节基因表达仍是未知之数。在这里，我们采用了ATF3野生型和敲除同基因细胞系，在基础和应激（DNA损伤）条件下对人类基因组中的全球ATF3结合谱进行了首次综合分析。结果尽管ATF3在较低的基础水平上表达，但发现它结合了大量的基因组位点，这些位点通常与参与细胞应激反应的基因有关。有趣的是，ATF3似乎与转录起始位点远端的大部分基因组位点结合，并富含p300和H3K27ac。全局基因表达谱分析表明，靠近这些基因组位点的基因通常受ATF3调控。尽管喜树碱引起的DNA损伤极大地改变了ATF3的结合谱，但是在受到压力之前，ATF3调节的大多数基因在DNA损伤后都被ATF3预结合。此外，我们证明了ATF3与主要的应激反应因子p53在基因组位点共定位，从而与p53协同作用以在DNA损伤时调节p53靶基因的表达。结论这些结果表明，ATF3可能标记了基因组位点并与其他转录调节因子相互作用，以控制基因表达。全局基因表达谱分析表明，靠近这些基因组位点的基因通常受ATF3调控。尽管喜树碱引起的DNA损伤极大地改变了ATF3的结合谱，但是在受到压力之前，ATF3调节的大多数基因在DNA损伤后都被ATF3预结合。此外，我们证明了ATF3与主要的应激反应因子p53在基因组位点共定位，从而与p53协同作用以在DNA损伤时调节p53靶基因的表达。结论这些结果表明，ATF3可能标记了基因组位点并与其他转录调节因子相互作用，以控制基因表达。全局基因表达谱分析表明，靠近这些基因组位点的基因通常受ATF3调控。尽管喜树碱引起的DNA损伤极大地改变了ATF3的结合谱，但是在受到压力之前，ATF3调节的大多数基因在DNA损伤后都被ATF3预结合。此外，我们证明了ATF3与主要的应激反应因子p53在基因组位点共定位，从而与p53协同作用以在DNA损伤时调节p53靶基因的表达。结论这些结果表明，ATF3可能标记了基因组位点并与其他转录调节因子相互作用，以控制基因表达。在应力作用之前，ATF3调控DNA损伤的大多数基因都被ATF3预结合。此外，我们证明了ATF3与主要的应激反应因子p53在基因组位点共定位，从而与p53协同作用以在DNA损伤时调节p53靶基因的表达。结论这些结果表明，ATF3可能标记了基因组位点并与其他转录调节因子相互作用，以控制基因表达。在应力作用之前，ATF3调控DNA损伤的大多数基因都被ATF3预结合。此外，我们证明了ATF3与主要的应激反应因子p53在基因组位点共定位，从而与p53协同作用以在DNA损伤时调节p53靶基因的表达。结论这些结果表明，ATF3可能标记了基因组位点并与其他转录调节因子相互作用，以控制基因表达。