Hepatitis C virus infection of hepatocytes is a multistep process involving the interaction between viral and host cell molecules. Recently, we identified ezrin–moesin–radixin proteins and spleen tyrosine kinase (SYK) as important host therapeutic targets for HCV treatment development. Previously, an ezrin hinge region peptide (Hep1) has been shown to exert anti-HCV properties in vivo, though its mechanism of action remains limited. In search of potential novel inhibitors of HCV infection and their functional mechanism we analyzed the anti-HCV properties of different human derived radixin peptides. Sixteen different radixin peptides were derived, synthesized and tested. Real-time quantitative PCR, cell toxicity assay, immuno-precipitation/western blot analysis and computational resource for drug discovery software were used for experimental analysis. We found that a human radixin hinge region peptide (Peptide1) can specifically block HCV J6/JFH-1 infection of Huh7.5 cells. Peptide 1 had no cell toxicity or intracellular uptake into Huh7.5 cells. Mechanistically, the anti-HCV activity of Peptide 1 extended to disruption of HCV engagement of CD81 thereby blocking downstream SYK activation, which we have recently demonstrated to be important for effective HCV infection of target hepatocytes. Our findings highlight a novel functional class of anti-HCV agents that can inhibit HCV infection, most likely by disrupting vital viral-host signaling interactions at the level of virus entry.

中文翻译：

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一种新型的人类辐射素肽在细胞进入水平上抑制丙型肝炎病毒感染。

肝细胞的丙型肝炎病毒感染是一个多步骤过程，涉及病毒和宿主细胞分子之间的相互作用。最近，我们确定了ezrin-moesin-radixin蛋白和脾酪氨酸激酶（SYK）作为HCV治疗开发的重要宿主治疗靶标。以前，尽管它的作用机理仍然受到限制，但已显示一种ezrin铰链区肽（Hep1）在体内具有抗HCV的特性。为了寻找潜在的新型HCV感染抑制剂及其功能机制，我们分析了不同人源性放射素肽的抗HCV特性。衍生，合成和测试了十六种不同的Radixin肽。实时定量PCR，细胞毒性测定，免疫沉淀/蛋白质印迹分析和药物发现软件的计算资源用于实验分析。我们发现，人类放射素铰链区肽（Peptide1）可以特异性阻断Huh7.5细胞的HCV J6 / JFH-1感染。肽1没有细胞毒性或细胞内摄取到Huh7.5细胞中。从机理上讲，肽1的抗HCV活性扩展到了CD81的HCV结合的破坏，从而阻断了下游SYK的激活，我们最近证明这对有效地感染目标肝细胞很重要。我们的发现强调了一种新型的抗HCV药物功能，可以抑制HCV感染，很可能是通过在病毒进入水平破坏重要的病毒-宿主信号传导相互作用来抑制的。我们发现，人类放射素铰链区肽（Peptide1）可以特异性阻断Huh7.5细胞的HCV J6 / JFH-1感染。肽1没有细胞毒性或细胞内摄取到Huh7.5细胞中。从机理上讲，肽1的抗HCV活性扩展到了CD81的HCV结合的破坏，从而阻断了下游SYK的激活，我们最近证明这对有效地感染目标肝细胞很重要。我们的发现强调了一种新型的抗HCV药物功能，可以抑制HCV感染，很可能是通过在病毒进入水平破坏重要的病毒-宿主信号传导相互作用来抑制的。我们发现，人类放射素铰链区肽（Peptide1）可以特异性阻断Huh7.5细胞的HCV J6 / JFH-1感染。肽1没有细胞毒性或细胞内摄取到Huh7.5细胞中。从机理上讲，肽1的抗HCV活性扩展到了CD81的HCV结合的破坏，从而阻断了下游SYK的激活，我们最近证明这对有效地感染目标肝细胞很重要。我们的发现突出了一种新型的抗HCV药物功能，可以抑制HCV感染，很可能是在病毒进入的水平上破坏了重要的病毒-宿主信号传导相互作用。肽1的抗HCV活性扩展到了CD81的HCV结合的破坏，从而阻断了下游SYK的激活，我们最近证明这对于有效地感染目标肝细胞很重要。我们的发现强调了一种新型的抗HCV药物功能，可以抑制HCV感染，很可能是通过在病毒进入水平破坏重要的病毒-宿主信号传导相互作用来抑制的。肽1的抗HCV活性扩展到了CD81的HCV结合的破坏，从而阻断了下游SYK的激活，我们最近证明这对于有效感染目标肝细胞的HCV很重要。我们的发现强调了一种新型的抗HCV药物功能，可以抑制HCV感染，很可能是通过在病毒进入水平破坏重要的病毒-宿主信号传导相互作用来抑制的。