2024 AACR｜吕冬青教授：FLAURA2探索性结果重磅发布，监测血浆EGFR动态变化可预测EGFR突变晚期NSCLC预后
前言
2024年第115届美国癌症研究协会年会（AACR）于4月5日-10日在美国圣迭戈举行，其中，FLAURA2研究成功入选“临床研究全体大会（Clinical Trials Plenary Session）”专场，以口头报告形式公布了奥希替尼±化疗一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）基线和治疗期间血浆EGFR突变动态变化的探索性分析结果1。医脉通特邀浙江省台州医院吕冬青教授解读FLAURA2研究的血浆EGFR突变动态变化的探索性分析结果，点评其在EGFR敏感突变晚期NSCLC治疗中的临床意义。
吕冬青 教授
主任医师，温州医科大学教授，硕士生导师
台州市名医
浙江省恩泽医疗集团（中心）恩泽医院呼吸科主任
浙江省预防医学会肺癌预防与控制专委会副主任委员
浙江省医学会呼吸专业委员会常委
省医学会呼吸分会肺癌学组副组长
台州市抗癌协会会长
台州医院国家1期药物临床试验中心主任
台州市肺癌精准诊治及临床药物研究重点实验室主任
中国中医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
浙江省呼吸内镜联盟常委
浙江省转化医学会精准医学分会委员
浙江省肺癌诊治技术中心专委会委员
主要专长于肺癌的诊治
FLAURA2研究首次验证：监测EGFR突变动态变化可预测奥希替尼联合化疗治疗患者预后
FLAURA2研究是全球首个探讨三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床试验，在本次AACR大会中，FLAURA2研究分别在基线、治疗开始后第3周和第6周通过ddPCR (Biodesix)分析了血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）中EGFR突变的动态变化，探索了在接受奥希替尼联合化疗或奥希替尼单药治疗的患者中，EGFR突变清除状态与PFS的相关性（EGFR清除定义为在基线ctNDA中可检测到EGFR突变，而在第3周或第6周ctNDA中未检测到EGFR突变）（图1）。
图1.通过ctDNA检测基线及第3/6周患者EGFR突变状态
总计557例患者中，421例患者基线血浆ddPCR可评估，其中308例患者在基线ctDNA中检测到EGFR突变。83%基线存在脑转移的患者基线可检测到血浆EGFR突变；基线可检测到血浆EGFR突变的患者肿瘤平均体积更大（73 vs. 49mm）（图2）。
图2.患者基线特征
汇总分析显示，与基线未检测到血浆EGFR突变的患者相比，基线检测到血浆EGFR突变的患者的中位PFS更短（30.5 vs 18.3个月；HR=0.55，95%CI：0.42-0.73）（图3）。该结果与既往 FLAURA研究和EL1OS研究报告的ctDNA分析一致。
图3. PFS汇总分析
在奥希替尼联合化疗组中，基线未检测到血浆EGFR突变的患者相较于检测到血浆EGFR突变的患者中位PFS更长（33.3 vs 24.8个月；HR=0.64，95%CI：0.42-0.98），在奥希替尼单药治疗组中也观察到类似的结果（30.3 vs 13.9个月：HR=0.51，95%CI：0.35-0.76）（图4）。
图4. 两个治疗组内基于基线EGFR突变检测的PFS分析
此外，在基线检测到血浆EGFR突变的患者中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药治疗的中位PFS更长（24.8 vs 13.9个月；HR=0.60，95%CI：0.45-0.80）（图5）。通过检测基线血浆EGFR突变，可以识别出从奥希替尼联合化疗治疗中获益更大的潜在人群。
图5.基于基线EGFR突变检测的治疗组间PFS分析
在治疗第3周和第6周时，奥希替尼联合化疗组分别有81%和88%的患者已观察到血浆EGFR突变清除，奥希替尼单药组分别有71%和89%的患者已观察到血浆EGFR突变清除（图6）。
图6.第3/6周患者血浆EGFR突变清除状态
对第3周血浆EGFR突变清除状态与PFS的相关性分析显示，无论第3周时血浆EGFR突变清除状态如何，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗均可改善PFS（血浆EGFR突变清除：27.6 vs. 15.2个月，HR=0.51，95%CI：0.35-0.75；血浆EGFR突变未清除：19.6 vs. 11.1个月，HR=0.62，95%CI：0.33-1.14）（图7）。
图7.基于第3周EGFR突变清除状态的PFS分析
在这项探索性分析中，基线时血浆EGFR突变的检测具有重要的预后意义，或可预测奥希替尼联合化疗方案的临床获益。此外，第3周血浆EGFR突变未清除患者预后更差，治疗期间血浆EGFR突变清除状态具有预后意义，但不能预测奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药的获益。
专家点评
目前，奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药能够为一线EGFR突变晚期NSCLC患者带来显著疗效获益，及时监测联合治疗方案的预后也尤为重要。此次探索性分析表明，基线时血浆EGFR突变的检测具有重要的预后意义，在使用奥希替尼联合化疗一线治疗的患者中，通过检测第3周时血浆EGFR突变清除状态或可预测患者临床获益及预后。此外，在两个治疗组中均观察到血浆EGFR突变未清除的患者相比清除的患者PFS更短，血浆EGFR突变未清除即ctDNA持续阳性的患者预后显然较差，这部分患者仍存在较大的未被满足的临床需求，亟需优化治疗方案。
未来，EGFR敏感突变NSCLC患者的一线治疗策略会继续向更加精准化、个体化的方向进阶，进一步实现疗效优化也是重要的发展方向。动态监测ctDNA EGFR突变清除状态已成为疗效监测、预后预测及指导下一步治疗的有力工具。一项前瞻性、开放标签、随机、II期FLAME研究(NCT04769388) 已在火热开展中，该研究探索了奥希替尼单药一线治疗3周后ctDNA EGFR突变未清除的EGFR敏感突变阳性NSCLC患者后续接受奥希替尼联合化疗或奥希替尼单药治疗的疗效和安全性6，期待其结果的公布为EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的精准治疗带来指引，将EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的一线治疗向生物标志物驱动的个体化治疗转变，为更多患者的生存和治愈带来希望。