Cell | 胞外多糖通过屏蔽感觉神经元信号来弱化肺炎临床症状

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撰文 | 我的闺蜜老红帽

如今上呼吸道（鼻窦炎）和下呼吸道（支气管炎、肺炎）的呼吸道感染严重影响人类健康，包括老年人、患有肺部疾病（哮喘、肺气肿、囊性纤维化[CF]、支气管扩张）的患者，以及免疫系统因为药物、重症疾病、移植等人群【1,2】。肺部感染的主要特征包括呼吸异常、倦怠、无力、环境互动减少、运动活动减少和社交脱离【3,4】。疾病的出现会警告并激活健康个体中的行为反应以及免疫响应，从而有效遏制感染的传播【5,6】。感染者的发病和行为变化通常是由于全身循环的细胞因子所引发的全身性炎症所造成的。

铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）可以引起一系列肺部感染，从急性的生命威胁性肺炎到慢性肺炎以及慢性感染，例如鼻窦炎、支气管炎和支气管扩张【7,8】。与其他细菌一样，铜绿假单胞菌通过改变其生活方式来适应其环境，通常呈群落状存在，这对传染病具有重要的意义。例如，聚集成群落是生物膜循环中的一个显著步骤，可以通过生物膜相关的胞外多糖（ extracellular polysaccharide，EPS）来促进。Pel和Psl是由铜绿假单胞菌产生并在生物膜中富集的两种关键EPS分子。Psl的产生与慢性肺部感染的治疗失败有关，并且也与铜绿假单胞菌角膜炎、肺炎和菌血症的感染结果相关。在肺部感染期间，分离出具有与Pel和Psl过度产生相关表型的铜绿假单胞菌，对患者是否预后不良具有明确的指示意义。Pel和Psl共同促进细菌的附着并保护其免受抗生素、酶攻击、补体作用和中性粒细胞吞噬的影响。尽管与急性症状相比，生物膜相关的肺部感染更与慢性和不那么严重的症状相关，但它们仍然会引起病理性炎症和组织破坏。但是，其具体机制仍旧不得而知。

近日，来自加拿大University of Calgary的Bryan G. Yipp研究团队在Cell上发表题为Biofilm exopolysaccharides alter sensory-neuron-mediated sickness during lung infection的文章，发现在铜绿假单胞菌感染过程中，生物膜EPS可以改变感觉神经元所介导的疾病进程。

肺部感染引起的临床症状被认为是由于炎症而产生的，而临床症状所对应的行为反应和免疫响应，在警告他人以限制与具有传染性的个体接触至关重要。革兰氏阴性细菌产生的胞外多糖可以保护微生物，但对疾病的影响仍然不确定。为了回答这一问题，作者首先评估了EPS表达的体内影响，作者重点比较了两类菌株，第一类是产生Pel和Psl并聚集形成生物膜的铜绿假单胞菌，第二类是与上述菌株同源，但是产生EPS分子并形成聚集物所相关的基因缺陷。作者通过上述两类菌以及致病性大肠埃希氏菌（E. coli）在雄性和雌性小鼠的肺感染模型发现，对与由缺乏EPS的铜绿假单胞菌（第二类菌）和致病性大肠埃希氏菌（E. coli）引起的严重肺炎，病患会产生临床症状和行为变化，但在感染EPS产生的铜绿假单胞菌期（第一类）时却没有。在缺乏EPS的情况下，外周感觉神经元可以通过Toll样受体4（TLR4）检测到微生物脂多糖（LPS），从而导致肺炎的临床症状、行为改变、炎症以及肺部TRPV1+感觉神经元通过TLR4激活所介导的体温过低。然而，炎症并不是导致疾病的原因。肺痛觉受体的刺激通过激活促肾上腺皮质激素释放激素神经元诱导下丘脑旁室核中的急性应激反应，这些神经元负责疾病行为和体温过低。而在EPS富集的情况下，LPS就不能激活感觉神经元上的TLR4以及一系列下游信号。

综上所述，胞外多糖富集的生物膜病原体感染肺部时，可以有效屏蔽TLR4-TRPV1+肺感觉神经元信号传递，抑制促肾上腺皮质激素释放激素，从而不能启动肺到脑的感觉神经元反应，也就不会产生临床症状了。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.001

制版人：十一

参考文献

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