第三届外泌体技术转化论坛

• 外泌体的应用现状与临床转化路径

• 植物/真菌/牛奶来源外泌体的研究进展

• 天然外泌体在抗衰/再生修复/炎症领域的临床应用

• 工程化外泌体实现药物靶向递送的案例分享

• 创新技术助力外泌体质量表征与控制

• 外泌体大规模生产的工艺挑战与应对策略

• 外泌体载药的工程化策略与CMC开发

• 双/多特异性抗体在外泌体表面的定点表达

• 外泌体检测在疾病早筛与诊断中的技术转化

• 外泌体技术赋能mRNA\基因编辑\小核酸\AAV\疫苗药物开发

• 吸入、口服式外泌体制剂开发

• 免疫细胞来源的外泌体在肿瘤治疗中的应用研究

• 肿瘤外泌体的靶向治疗应用

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iPSC来源外泌体治疗缺血性脑卒中临床研究（ExoCURE）在宣武医院正式启动

今年1月，国典医药自主研发的诱导多能干细胞（iPSC）外泌体的第3项临床研究——“外泌体GD-iExo-003治疗急性缺血性脑卒中的探索性研究”在首都医科大学宣武医院顺利启动。这也标志着我国企业在iPSC来源外泌体治疗领域迈出了新一步。

全球首款神经治疗疾病外泌体疗法获FDA临床批准

1月，Aruna Bio宣布FDA已批准其候选药物AB126的新药临床研究申请（IND），拟开展用于治疗急性缺血性脑卒中的临床试验，该试验预计将于2024年上半年开始。据悉，AB126是一种未修饰的神经衍生外泌体，具有穿越血脑屏障的能力，并显示出抗炎和神经保护特性，是全球第一个获批进入人体临床试验的外泌体候选药物，

脂肪干细胞衍生的胞外囊泡通过调控免疫机制改善小鼠过敏性鼻炎

1月，上海同济附属医院的余少卿教授团队在免疫学领域权威期刊上发表了一项重要研究。他们发现，来源于人脂肪间充质干细胞的胞外囊泡（简称hADSC-EVs）能够有效缓解小鼠的过敏性鼻炎症状。这一成果是通过改善免疫微环境实现的，为过敏性鼻炎的治疗提供了新的思路。

▲hADSC-EVs缓解了AR小鼠鼻粘膜的炎症（左）

和AR小鼠炎症因子的分泌（右）

实验中，研究团队通过尾静脉注射将hADSC-EVs注入过敏性鼻炎模型小鼠体内，并进行了不同周期的治疗。结果显示，这些胞外囊泡显著减轻了小鼠的鼻炎症状，如打喷嚏和挠鼻等。同时，治疗后小鼠体内的炎性指标也得到了明显改善，免疫系统的失衡状态得到了纠正。此外，该研究还比较了不同治疗周期下hADSC-EVs对小鼠过敏性鼻炎的治疗效果。结果显示，仅仅一周的治疗就能使小鼠的过敏性鼻炎症状得到缓解，并且hADSC-EVs治疗小鼠过敏性鼻炎的治疗效果优于大部分的干细胞治疗。

可吸入细胞外囊泡递送IL-12 mRNA治疗肺癌并促进全身免疫

1月，哥伦比亚大学程柯教授团队在Nature Nanotechnology杂志发表文章，报告了一种通过吸入包含IL-12信使RNA的胞外囊泡治疗肺癌的策略。该研究开发了可吸入的装载IL-12 mRNA的外泌体——IL-12-Exo，在肺癌小鼠模型中促进了IFNγ介导的免疫激活、全身免疫和免疫记忆，成功抑制了肺癌，并能防止肿瘤复发，而没有检测到毒性。

在这项研究中，研究团队通过电穿孔将IL-12 mRNA载入人胚肾细胞来源的外泌体（HEK-Exo），生成装载IL-12 mRNA的外泌体——IL-12-Exo，可通过吸入进行肺部局部给药。在肺癌小鼠模型中的研究显示，吸入式给药IL-12-Exo后，其在肺癌肿瘤微环境中的生物分布优于装载IL-12 mRNA的脂质体（IL-12-Lipo），并且具有最小的全身毒性。作为一种非侵入性方法，吸入比肿瘤内注射有更好的患者遵从性。作为生物相容性囊泡，外泌体提供了多种RNA递送解决方案。因此，IL-12-Exo提供了一种前景广阔的抗癌治疗疫苗，基于外泌体的系统提示其在临床需求方面具有广泛的治疗潜力。

可逃避免疫监视的重编程外泌体保护线粒体缓解肝缺血再灌注损伤

1月，重庆医科大学基础医学院蒋宁/彭奇龄/王建为团队在Theranostics上发表题为“Reprogramming Exosomes to Escape from Immune Surveillance for Mitochondrial Protection in Hepatic Ischemia-Reperfusion Injury”的研究论文，报道一种重编程的外泌体，具有良好的规避Kupffer细胞的免疫监测的能力，并通过运载多种干预措施实施多层次治疗策略。

该研究建立了一种新型的药物递送系统，向缺血肝细胞传递CsA和miRNA inhibitor以缓解肝脏缺血再灌注损伤（HIRI）。在逃避免疫监视后，重编程的外泌体可以在供氧/需氧失衡期间维持HIRI中最关键的细胞，肝细胞的线粒体稳态。通过聚焦于保护线粒体，这种多功能药物可以预防HIRI导致的肝细胞死亡。因此，该研究结果为临床治疗HIRI提供了一种新颖的药物和基因调控组合策略。基于此，重新编程的药物递送系统精准传递药物的策略为治疗与线粒体损伤相关的疾病奠定了初步基础。

双靶向工程化牛奶外泌体药物递送体系重编程肿瘤相关巨噬细胞

1月，江南大学附属医院肿瘤研究所黄朝晖团队在国际权威期刊Journal of Controlled Release发表了题为“Reprogramming tumor-associated macrophages by a dually targeted milk exosome system as a potent monotherapy for cancer”的研究成果。该研究利用M2型巨噬细胞结合肽（M2pep）和抗EGFR纳米抗体（7D12）对mExo进行修饰，构建了一种名为7D12-mExo-M2pep-siPDL1的工程化药物递送体系。

该体系能够特异性地识别并结合M2型TAM，通过抑制PDL1表达来诱导TAM的重编程。经过重编程的TAM恢复了CD8+T细胞的免疫活性，并重塑了肿瘤微环境（TME），从而发挥了强大的抗癌作用。

实验结果显示，7D12-mExo-M2pep-siPDL1系统给药后，展现出了高效的单药抗肿瘤活性，并且在安全性方面表现良好。这一研究成果为癌症治疗提供了新的策略和方法，具有重要的临床应用潜力。此外，mExo作为药物递送材料具有低系统免疫原性、高可用性、高生物相容性等优点，使得该药物递送体系在未来的临床应用中具有广阔的前景。

软骨细胞靶向的FGF18基因编辑与自润滑杂化外泌体微凝胶：骨关节炎治疗新策略

近期，四川大学张兴栋院士领衔的研究团队在骨关节炎治疗领域取得了重要突破。该团队创新性地运用CRISPR/Cas9基因编辑技术，设计出一种能特异性靶向软骨细胞的杂化外泌体（CAP/FGF18-hyEXO），并成功装载了FGF18基因编辑工具。这一成果实现了在体内基因组层面有效激活骨关节炎（OA）软骨细胞的FGF18基因。

为进一步增强治疗效果，研究团队还运用微流控和光聚合技术，将杂化外泌体封装于甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸（HAMA）可注射性微凝胶中。这种微凝胶通过独特的脂质边界效应，能形成自我更新的水合层，为运动时的关节提供持久润滑，从而减轻摩擦对关节的损害。

体内实验结果显示，这种结合了FGF18基因编辑和持续润滑功能的微凝胶能显著促进软骨再生、减轻炎症反应，并有效防止软骨基质的降解。这一发现为骨关节炎的治疗提供了新的策略，并有望解决当前人源重组FGF18蛋白质药物存在的半衰期短、递送效率低以及需要频繁关节注射等问题。

该研究以“Injectable microgels with hybrid exosomes of chondrocyte-targeted FGF18 gene-editing and self-renewable lubrication for osteoarthritis therapy”为题，已在国际权威期刊Advanced Materials上发表。这一重要成果不仅为基于CRISPR的基因编辑在骨关节炎治疗中的应用开辟了新的思路，也为未来骨关节炎的临床治疗提供了更多可能。

利用逆转录病毒样衣壳增强mRNA包装并递送至神经元

由于血脑屏障（BBB）的存在，系统性地将mRNA传递到患病的神经元中一直受到限制。尽管白细胞释放的细胞外囊泡（EVs）具有穿越BBB的能力，但如何高效地将长mRNA装载入EVs并提升其在神经元中的摄取效率，仍是当前面临的挑战。近期，康奈尔大学的江绍毅团队与麻省理工学院的Robert Langer教授携手，在Nature Biomedical Engineering期刊上发表了一项创新研究。他们开发了一种方法，通过工程化改造白细胞，使其产生包含类似逆转录病毒mRNA包装外壳的EVs。这种方法不仅增强了mRNA的装载效率，还提升了神经元对mRNA的摄取能力。

研究团队通过转染永生和原代骨髓来源的白细胞，成功使其携带了编码外壳形成的活性调节细胞骨架相关蛋白（Arc）以及稳定外壳的Arc 5’未翻译区域RNA元素的DNA或RNA。这些经过工程化的EVs继承了供体白细胞的内皮粘附分子特性，能够招募内源性包裹蛋白到其表面，从而顺利穿越BBB并精准进入神经元中的神经炎症部位。

值得一提的是，这些由自体白细胞产生的EVs在免疫学上呈惰性状态，且在低级慢性神经炎症小鼠模型中表现出显著增强的mRNA神经元摄取效果。这一研究为mRNA疗法在神经系统疾病中的应用提供了新的思路和策略。

外泌体细胞疗法距离上市更进一步

3月，Capricor Therapeutics宣布已获得美国FDA的B型面对面会议许可，计划讨论其提出的CMC计划，以便获得商业上市批准，这也将加快其候选外泌体细胞药物CAP-1002的BLA提交。CAP-1002是由含有心脏祖细胞的特殊细胞群（CDCs）组成，能够释放包含微小RNA、非编码RNA和蛋白的外泌体，用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）

新型仿生囊泡修复心肌缺血/再灌注损伤

近期，深圳湾实验室饶浪团队与中国医学科学院/北京协和医学院阜外医院杨跃进团队联合研发了一种创新的细胞膜仿生囊泡，旨在修复心肌缺血/再灌注损伤。这项重要成果已经刊登在ACS Nano期刊上，并因其突出贡献被选为封面论文，标题为“Triple Hybrid Cellular Nanovesicles Promote Cardiac Repair after Ischemic Reperfusion”。

研究团队开发了一种名为杂化纳米囊泡（hNVs）的基因工程产品，它能有效清除坏死细胞并抑制炎症反应，进而促进心脏修复。这种hNVs由三种不同细胞来源的纳米囊泡构成：一是通过基因编辑增强了SIRPα变体亲和力的纳米囊泡（SαV-NVs），二是人间充质干细胞分泌的外泌体（EXOs），三是血小板衍生的纳米囊泡（PLT-NVs）。其中，SαV-NVs能够阻断CD47-SIRPα的相互作用，从而增强巨噬细胞清除死亡心肌细胞的能力；EXOs则能减轻炎症反应；而PLT-NVs则能保护hNVs免受免疫系统攻击，并精准靶向梗死区域，提升治疗效果。

▲基因编辑的hNVs增强I/R的吞噬作用并减轻炎症

为了验证hNVs的功效，研究团队进行了一系列体外和体内实验。实验结果显示，在PLT-NVs的协助下，hNVs能更有效地聚集在受损心脏部位。同时，hNVs在受损心脏中能够下调SHP-1的作用，这证明了hNVs成功阻断了CD47-SIRPα信号通路，这主要归功于SαV-NVs的成分。此外，在心肌缺血/再灌注损伤的小鼠模型中，经过hNVs处理的心脏组织和血清中的炎性因子水平显著降低，这表明hNVs具有与EXOs相似的抗炎作用。

综上所述，年初以来外泌体研发领域所取得的显著进展无疑为未来的医学治疗开辟了新的道路。从国典医药的iPSC外泌体临床研究启动，到首款神经疾病外泌体候选疗法获批临床，再到多个团队在神经科学、免疫学、癌症治疗等领域的突破，外泌体的潜力正在被逐步挖掘和验证。

然而，随着研发的深入，外泌体所面临的挑战也日益凸显。如何确保外泌体的安全性、有效性以及生产的可重复性，是摆在科学家们面前的重要课题。此外，外泌体的作用机制仍有许多未解之谜，需要更深入的基础研究来揭示。

展望未来，我们有理由相信，随着技术的不断进步和科研的深入，外泌体将在更多领域展现出其巨大的应用潜力。从疾病诊断到精准治疗，从药物递送到组织再生，外泌体有望成为未来医学领域的一颗璀璨明星，为人类健康事业贡献更多力量。