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血栓形成是全球主要的死亡原因，部分原因是溶栓治疗的疗效低。2024年3月6日，南京邮电大学汪联辉、高宇及晁洁共同通讯在Nature Materials在线发表题为“An intelligent DNA nanodevice for precision thrombolysis”的研究论文，该研究描述了一种使用智能DNA纳米器件精确递送和精确给药组织纤溶酶原激活剂(tPA)的方法。该研究使用DNA折纸将DNA纳米片与预先设计的tPA结合位点和凝血酶反应DNA固定物整合在一起。该紧固件是一种互锁DNA三重结构，可作为凝血酶识别器、阈值控制器和打开开关。
当装载tPA并在体内静脉给药时，这些DNA纳米装置快速靶向血栓形成部位，跟踪循环的微栓子，并仅在凝血酶浓度超过阈值时暴露活性tPA。在缺血性卒中和肺栓塞模型中证明了它们改善的治疗效果，支持这些纳米装置为治疗不同血栓提供准确的tPA剂量的潜力。
静脉给药组织纤溶酶原激活剂(tPA)仍然是临床上缺血性卒中、肺栓塞(PE)和其他血栓相关疾病的金标准治疗方法。遗憾的是，由于tPA存在出血并发症风险高、循环半衰期短、靶向能力差等缺点，只有有限比例的患者(即不到7%的缺血性卒中患者)从溶栓治疗中受益。将tPA精确地递送到血栓形成部位，并按需释放tPA，以减少脱靶和过量效应，仍然是溶栓治疗的主要障碍。在临床前模型中，纳米载体已被证明可以维持tPA的活性并延长其循环时间。血栓靶向递送通过靶向配体或磁场提高血栓形成部位tPA的浓度。利用一系列外源性或内源性刺激，包括磁场、超声波、剪切应力、H2O2等，触发tPA从纳米载体中释放。尽管在这一领域已经取得了努力和进展，但在动物模型中已经证明了溶栓的适度结果，部分原因是纳米载体的结构异质性和溶栓剂的负载不明确，导致生物分布和药代动力学不受控制。此外，由于参与不同生理过程的血栓生物标志物(如凝血酶或纤维蛋白)的动态浓度，目前的策略存在递送准确性差的问题。理想的纳米载体不仅要靶向而且要识别生物标志物的局部浓度，从而在确定血栓形成部位的情况下触发tPA的释放。因此，通过纳米载体精确控制tPA的装载、递送和释放，也被称为tPA的精确给药，是极具挑战性的。tPA-DNA纳米器件的设计与表征（Credit: Nature Materials）
最近开发的一种方法是合理设计和制造结构明确的DNA纳米结构作为药物递送平台，对药物分子和功能部分进行化学计量和空间控制的整合。在DNA折纸纳米技术的基础上，可以构建具有均匀形状和尺寸的DNA纳米结构。定义良好且高度可寻址的DNA纳米结构允许药物分子和功能部分(包括靶向配体和刺激反应部分)以精确控制的数量和位置进行整合。利用这一策略，DNA纳米结构已经被开发出来，并用于肿瘤靶向和抗癌药物和疫苗的刺激应答递送。体内溶栓治疗的DNA纳米结构可能是精确给药的最佳方案，但尚未被描述。考虑到生物标志物的动态浓度和患者的异质性，一个可调的阈值控制器可以区分正常凝血和血栓，通过逻辑操作触发tPA的释放是非常有意义的。该研究已经开发了一种DNA纳米装置，可以精确地给药tPA，用于精确的溶栓治疗。可编程的DNA纳米装置能够定位和准确地装载药物分子，选择性地跟踪和靶向血栓形成或循环微栓子的位置，并根据凝血酶浓度按需释放溶栓药物，从而改善药物的治疗效果的同时尽量减少副作用。调整DNA纳米器件的凝血酶反应范围(即阈值浓度)的能力提供了tPA剂量治疗不同血栓的准确性。鉴于溶栓药物对血栓形成的精确递送的重要性，该研究提出了基于血栓形成部位的生物标志物，通过集成多个逻辑门来开发下一代智能DNA纳米器件的方法，进一步提高溶栓药物的递送精度和安全性，同时不影响其溶栓效果。https://www.nature.com/articles/s41563-024-01826-y
责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“iNature”