甲基丙二酸血症、希特林蛋白缺乏症与特医食品

一、误诊率高

误诊率高是临床上诊治MMA以及希特林蛋白缺乏症的一大挑战。MMA临床表现严重程度不一，或病情危重甚至死亡，或有轻微甚至无任何症状。MMA急性期可表现为喂养困难、呕吐、呼吸困难、肌张力低下、抽搐、昏迷甚至猝死；稳定期主要影响神经系统，如：智力低下、语言发育落后、运动障碍等。由于患者的临床表现均缺乏特异性，MMA的诊断非常困难，误诊率极高，容易被误诊为一般围产期脑损害、败血症、急慢性脑病或脑变性病等^[3,4]。由于MMA患者个体差异较大，临床误诊率较高，对于原因不明的呕吐、惊厥、酸中毒、肌张力异常、发育落后、呼吸困难等患者应及早进行有关检查，尿酮体测定、血气分析、血氨、血糖、心肌酶谱等一般生化检查均有助于MMA诊断。

易误诊的问题同样存在于希特林蛋白缺乏症的诊疗中，由于成年后发病的希特林蛋白缺乏症比较少见，且其发病时易与精神科疾病相混淆，容易导致临床误诊^[2]。约有40％的成年希特林蛋白缺乏症患者最初被诊断为精神神经类疾病如癫痫、精神分裂症、抑郁症、睡眠病和帕金森氏病。通过生化检查、免疫组化检查、基因测定等实验室检查方案，可更为精准地诊断希特林蛋白缺乏症，其中采用聚合酶链式反应技术进行基因序列的测定是诊断该病的金标准。

二、缺乏用药

除了诊断，我国遗传代谢病治疗也存在用药可及性差的问题，具体可分为几类情况：①全球范围都没有治疗药物；境外有但境内无治疗药物；②超适应症用药（比如MMA）；③治疗费用过高，患者无法负担^[5]。

MMA、希特林蛋白缺乏症等遗传代谢病患者即使获得积极的治疗，仍可能遗留不同程度的并发症，甚至死亡。其预后主要与疾病类型、是否早期诊治有关。为避免病情恶化，临床上应及时对确诊遗传代谢病的患者进行饮食管理。比如，在MMA患者的饮食管理上，为减少甲基丙二酸及氨的产生，急性期应回避含天然蛋白质的膳食，并经口或鼻饲给予无异亮氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸的特殊配方营养粉，以减少丙酸的产生，改善患者的发育和营养状态。但因这些氨基酸为必需氨基酸，故特殊配方奶粉不能作为蛋白质的唯一来源，还应进食少量天然蛋白质。

尤其是对于维生素B12无反应型MMA，其主要治疗方法就是特殊饮食及营养干预。

• 饮食治疗的原则：维生素B12无反应型MMA患者需个体化饮食管理，限制4种甲基丙二酸前驱物质氨基酸（异亮氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸）的摄取，合理食用特殊配方营养粉（无异亮氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸）、母乳等天然食物，保证充足能量摄取，防止蛋白质异化。既要限制天然蛋白质，以减少代谢毒物产生，同时也要确保异亮氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸这些丙酸前体氨基酸的基本生理需求。

  
  

• 饮食及营养管理的要点：①限制天然蛋白质摄取，并补充特殊配方营养奶粉。②摄取足够能量。为防止体内蛋白质异化，参考中国居民膳食指南所建议的目标量，以特殊配方粉、碳水化合物、脂肪等提供足够的能量支持，以保证正常生长发育。③家长应掌握天然食物中蛋白质含量的计算方法，根据患者年龄特点、营养状况及个人喜好添加辅食。

目前对于希特林蛋白缺乏症的治疗，国外目前首选的方法是肝脏移植。其它治疗主要是针对希特林蛋白缺乏症所致高氨血症、脑水肿、半乳糖血症等症状采用的药物对症治疗。但要实现对希特林蛋白缺乏症患者的基本治疗，同样要确保严格的饮食管理。根据临床上不同的病症类型，希特林蛋白缺乏症患者需严格按照临床规定选用低碳水饮食，并注意补充精氨酸等必需氨基酸。

特医食品的引入让不少患者获得了很好的饮食管理效果，但由于可及性差等问题，目前患者仍未能充分享受到其优势。

我国目前在用于遗传代谢病的特医食品领域仍有极大的空缺，目前仅苯丙酮尿症有正式获批的特医食品用于治疗，相应患者的治疗需求难以得到满足。但此类特医食品在国际上均已具备数十年的治疗经验，充分证明了其有效性与安全性，很多患者只能通过跨境电商的形式购买相应的特医食品用于治疗。

对于全球范围都没有上市的罕见病用药，我们仍然期待针对性和激励性的政策能被加速落实来鼓励罕见病药物创新；对于全球范围已经上市但国内可及性仍然较差的罕见病治疗药物，如“境外有药境内无药”的情况，期待更多药物能快速进口，国内企业积极仿制；对于“超适应症用药”情况，期待临床积极开展相关研究。