今日《细胞》：8年磨一剑，中英科学家揭示肠道细菌可导致失明的机制

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▎药明康德内容团队编辑

视网膜是一层紧贴眼球后壁的薄膜，也是我们的眼睛接收、并且向大脑传递光信号的结构基础。而发生在视网膜上的损伤，则可能造成不可逆转的视力丧失。在工业化国家，遗传性视网膜变性是劳动年龄人口中最常见的致盲原因。

现在，原中山大学中山眼科中心（现广州医科大学附属第二医院）魏来教授团队、中山大学中山眼科中心张峰教授团队、中山大学附属第一医院魏泓教授团队、英国伦敦大学学院/Moorfields眼科医院的Richard Lee教授团队合作，在刚刚上线的《细胞》（Cell）论文中经过8年的研究发现，眼睛与肠道存在令人意想不到的关联——对于一种常见突变导致的遗传性视网膜变性，由于机体的两道重要保护屏障遭到破坏，少量细菌可以从肠道畅通无阻地转移到眼睛里，造成视网膜损伤。而广谱抗生素治疗有望为这类致盲疾病提供一项简单有效的全新治疗方案。

虽然统称为遗传性视网膜变性，但这类疾病非常复杂多样——与之相关的基因有超过250个，临床表型也极为广泛。但不变的是，这种多发病于儿童及青少年阶段的疾病对患者造成的视力损伤会持续终生，并且几乎无药可医。

在最新论文中，研究团队聚焦于CRB1基因突变。CRB1是一种参与细胞间粘附连接复合体功能的重要蛋白，此前的研究已经证实，CRB1基因突变会导致视网膜变性，其中最常见的是Leber先天性黑矇（LCA）和视网膜色素变性（RP）。在全球范围内，10%~15%的Leber先天性黑矇以及4%的视网膜色素变性均归因于CRB1突变。因此，如果能找到针对性的治疗方案，将有助于减轻遗传性视网膜变性造成的失明负担。

为了模拟CRB1突变导致的视网膜变性，研究团队选择视网膜变性8（retinal degeneration 8, Rd8）突变小鼠作为研究模型。Rd8小鼠携带移码突变，在Crb1基因中引入提前终止密码子，导致CRB1蛋白降解。因此，它们表现出与部分Crb1基因突变相似的视网膜变性表型。

利用Rd8小鼠模型，魏来教授团队开始寻找Crb1基因突变通过功能变化导致眼底病理改变的可能机制。“我们看到Rd8小鼠视网膜上的损伤是出生以后开始形成的，说明是出生后引入的环境因素诱导了眼底的病理变化。病灶本身又是明确的局部炎症，进一步说明可能是出生后出现的抗原引起了眼底局部免疫反应介导的组织损伤。”魏来教授介绍道，基于这些发现，他们猜测这个抗原可能是外来的微生物，比如细菌。

按照传统观点，由于保护屏障的存在，眼睛应该和大脑一样，是细菌难以进入的“禁地”。“我们花了近两年的时间与魏泓教授团队合作，对Rd8小鼠进行了无菌化，发现在无菌环境生长的Rd8小鼠没有眼底损伤，它们的基因型并没有改变，说明Rd8小鼠视网膜上的退行性改变是细菌依赖的，”魏来教授表示，“这是整个研究最关键的突破点。”

在此基础上，研究团队开始探索Crb1基因突变造成细菌依赖的视网膜变性的机制。他们在最新研究中通过对Rd8小鼠的观察发现，有7种细菌现身于视网膜变性区域，其中多达5种是已知的肠道细菌；而正常视网膜区域则没有细菌出现。

问题来了，这些本应存在于肠道里的细菌，是怎么跑到眼睛里的？从肠道到视网膜，有两道阻止细菌随意穿行的屏障。第一道是结肠肠上皮屏障，可以阻止肠道菌群进入血液；第二道是血-视网膜外屏障，就像血脑屏障一样，将血液中的细菌拒之门外。也就是说，Crb1突变很可能同时破坏了这两道屏障，才会造成视网膜受损。

此前的研究认为，CRB1/Crb1基因分别仅在人类与小鼠的眼睛和大脑（尤其是神经上皮）中表达，它们在体内其他上皮细胞中的表达尚不清楚。而最新研究发现，Crb1基因还是控制下消化道上皮屏障完整性的关键。研究指出，Crb1同样在结肠肠上皮细胞的顶端表达，参与上皮细胞之间粘附连接复合体的功能。相反，Crb1功能缺失会导致肠上皮细胞之间的紧密连接被破坏，肠道细菌得以从下消化道进入血液循环。

同样的故事也发生在视网膜色素上皮细胞中，Crb1功能缺失会造成这些上皮细胞之间的连接复合体功能缺失，因此血液里的少量细菌得以趁虚而入，从屏障的破损处进入视网膜组织内部，并且最终造成免疫介导的视网膜损伤。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

就这样，两道屏障被Crb1突变以相似的机制相继击破。这一出人意料的发现，也为这部分遗传性视网膜变性的治疗提供了全新的潜在策略。

目前，对于遗传性视网膜变性疗法的开发主要集中于基因疗法。针对不同突变的Leber先天性黑矇和视网膜色素变性等疾病，已经有多款基因疗法在临床试验中呈现出了积极的数据，实现对患者视力的维持或改善。今年年初，一篇《自然-生物技术》论文借助递送先导编辑的新工具，修复了小鼠视网膜中部分细胞的突变，部分恢复了视网膜色素变性和Leber先天性黑矇小鼠的视力。（相关阅读：《自然》子刊：刘如谦团队最新突破！全新递送工具部分恢复失明小鼠视力）

而根据最新研究的发现，既然Crb1突变是通过肠道细菌引起视网膜变性的，那么如果直接靶向这些细菌，能否带来更简单的治疗方案？为此，作者对Rd8小鼠全身应用抗生素治疗，发现抗生素尽管无法修复已经受损的屏障，但可以有效减轻视网膜的损伤、避免进一步的变性。同样，通过局部的基因治疗向结肠引入正常的Crb1表达，也可以达到类似的治疗效果。

由此，魏来教授团队及合作团队的研究成果首次为CRB1相关遗传性致盲眼病的治疗带来了希望，全身应用抗生素或肠道局部的基因治疗均可有效减轻视网膜损伤。

“我们接下来希望进一步研究CRB1相关性视网膜疾病患者是否也存在肠道缺陷和全身性细菌移位，这些研究可能为这些患者应用全身抗菌疗法进行治疗提供最有力的支持，”魏来教授补充道，这项研究揭示的细菌移位新机制还可能对其他威胁视力的视网膜退行性疾病，如老年黄斑变性（无论是遗传性还是非遗传性）的发病起到关键作用，“因而我们也会拓展我们研究的疾病谱，观察微生物-宿主免疫如何参与多种慢性退行性眼病的发生发展和治疗。”

中山大学中山眼科中心魏来课题组的博士生彭善珍、李晔、梁桥星，硕士生宋婉莹，副研究员李竞婧，以及张峰课题组博士生曾磊为该文的共同第一作者。该研究还得到了中山眼科中心的林浩添教授、刘春巧教授，中山大学附属第一医院的万鹏霞教授、邢相斌教授，以及北京中日友好医院的金明教授的大力支持。

封面图来源：123RF

参考资料：

[1] S.Z. Peng, J.J. Li, W.Y. Song, Y. Li, L. Zeng, Q.X. Liang et al., CRB1-associated retinal degeneration is dependent on bacterial translocation from the gut. Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.040

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