2024年施一公团队连发5篇文章

iNature

尽管电磁辐射的生物效应在过去的几十年里已经得到了广泛的研究，但人们对电磁辐射的生物效应以及生物系统与电磁辐射相互作用的机制的理解还远远不够令人满意。

2024年2月9日，西湖大学施一公及卢滢先共同通讯在iScience 在线发表题为“In teractions between electromagnetic radiation and biological systems”的综述论文，该文介绍和总结了电磁辐射与生物系统之间的相互作用共识、争议、局限性和未解决的问题。已发表的作文献研究了EMR对不同生物系统的影响，包括人、动物、细胞和生化反应。

替代方法还包括介电光谱、生物电磁发射检测和理论预测。在许多研究中，电磁辐射的热效应没有得到适当的控制或考虑。所调查的电磁辐射频率仅限于常用波段，特别是电力线和无线通信的频率;其他EMR频率的研究要少得多。此外，复杂EM环境的生物效应也很少被讨论。总之，人们对EMR的生物效应的理解是相当有限的，需要进一步的研究来回答尚未解决的问题。

另外，2024年2月21日，清华大学/西湖大学施一公团队在PNAS 在线发表题为“Dark and Dronc activation in Drosophila melanogaster”的研究论文，该研究报道了一个自抑制的Dark单体和一个单层的多聚体Dark/Dronc复合物的冷冻电镜结构。生化分析表明自动抑制的Dark在与Dronc结合时发生寡聚，这足以激活Dark和Dronc。相反，先前观察到的双环DARK细胞凋亡可能代表一种非功能性或“通路外”构象。这些发现扩大了对果蝇细胞凋亡分子机制的认识（点击阅读）。

2024年2月12日，堪萨斯大学Michael S. Wolfe及清华大学/西湖大学施一公等多团队合作在Cell Reports 在线发表题为“Familial Alzheimer mutations stabilize synaptotoxic γ-secretase-substrate complexes”的研究论文，该研究发现FAD突变破坏了γ-分泌酶在APP底物C99多步骤加工中的初始蛋白水解事件。冷冻电子显微镜显示，在过渡状态下，底物模拟物捕获了γ-分泌酶，这种结构与分子动力学模拟捕获的活化酶-底物复合物一致。在硅模拟和在纤维素荧光显微镜支持稳定酶-底物复合物的FAD突变。秀丽隐杆线虫中C99和/或早老素-1的神经元表达仅在FAD突变的转基因中导致突触丢失。设计的稳定酶-底物复合物和阻断Aβ产生的突变同样导致突触丧失。总的来说，这些发现暗示了在FAD发病机制中，γ-分泌酶裂解底物的停滞过程，而不是产物（点击阅读）。

2024年1月9日，西湖大学施一公及中国科学技术大学张晓峰共同通讯在Nature Structural & Molecular Biology 在线发表题为“Structural insights into branch site proofreading by human spliceosome”的研究论文，该研究报告了导致前质体组装的两个顺序复合物的原子结构:人类17S U2 snRNP和跨外显子pre-A复合物。PRP5主要通过酸性环占领SF3B1的RNA通路锚定在17S U2 snRNP上；PRP5的解旋酶结构域与U2 snRNA结合；U2 snRNA与BS相互作用的茎环(BSL)被TAT-SF1屏蔽，无法与BS接合。在pre-A配合物中，形成初始的U2-BS双相;PRP5的易位解旋酶结构域停留在U2 snRNA上，酸性环仍然占据RNA路径。pre-A构象被剪接因子SF1、DNAJC8和SF3A2特别稳定。癌症衍生的SF3B1突变破坏了其与PRP5的关联，损害了BS校对。总之，这些发现揭示了PRP5对剪接前体组装和BS选择或校对的关键见解（点击阅读）。

2024年1月2日，上海科技大学刘如娟、西湖大学施一公及圣裘德儿童医院Xu Beisi等团队合作在Nucleic Acids Research 在线发表题为“THUMPD2 catalyzes the N²-methylation of U6 snRNA of the spliceosome catalytic center and regulates pre-mRNA splicing and retinal degeneration ”的研究论文，该研究发现一种RNA修饰-N² -甲基鸟苷(m²G)沉积在U6 snRNA的G72上(剪接体的催化中心)，促进了人类细胞中有效的pre-mRNA剪接活性。这种修饰在脊椎动物中被证实是保守的。通过明确识别U6特异性序列和结构元件，THUMPD2被证明是负责U6 m²G72的甲基转移酶。敲除THUMPD2消除了U6 m²G72，破坏了pre-mRNA剪接活性，导致人类细胞中内源性pre-mRNA的数千个可选剪接事件发生变化。值得注意的是，异常剪接的pre-mRNA群体引发了无义介导的mRNA衰变途径。进一步表明，THUMPD2与年龄相关性黄斑变性和视网膜功能有关。因此，该研究证明了主要剪接体的RNA表观遗传修饰如何调节全局前mRNA剪接并影响生理和疾病（点击阅读）。