重磅｜科学家发现lncRNA在小鼠合子基因组激活中发挥关键作用
脊椎动物生命起始于受精，受精后母源mRNA降解，合子基因组在经历短暂沉默后激活，也就是合子基因组激活（ZGA）。ZGA是生命个体第一次大规模转录激活事件，对于解析生命起始和全能性至关重要，但是它如何启动的具体机制仍不清楚。小鼠的ZGA有前后两波转录活动，大部分基因激活发生在2细胞中晚期，被称为major ZGA，而在此之前，1细胞中期到2细胞早期阶段，出现一波相对较低的转录活动，被称为minor ZGA，它对于major ZGA的正常发生至关重要。与major ZGA不同，转录和翻译在minor ZGA期间是解偶联的，而转录与mRNA剪接也是解偶联的，这提示在minor ZGA中可能是非编码RNA发挥着关键作用。
近日，同济大学生命科学与技术学院高绍荣、康岚、江赐忠团队在Science China Life Sciences在线发表了题为“Pivotal role for long noncoding RNAs in zygotic genome activation in mice”的研究论文, 揭示了lncRNA在小鼠合子基因组激活中发挥关键作用。
该团队构建了小鼠早期胚胎发育各个时间点的全转录组文库，通过对数据中的PCG和lncRNA分别进行主成分分析，发现lncRNA在发生minor ZGA的1细胞期和2细胞早期之间的差异更大，同时在与minor ZGA相关的基因表达模块中，lncRNA的占比也要高于PCG，提示lncRNA与minor ZGA具有更高的相关性。
借助公共数据库中H3K9me3、H3K4me3和H3K27me3的ChIP-seq数据，该团队发现lncRNA与PCG在H3K27me3修饰模式上存在差异，major ZGA相关PCG在1细胞期存在H3K9me3修饰，这解释了这些基因虽然存在Pol II的预占位却直到2细胞期才激活的原因。
通过进一步分析Pol II的ChIP-seq数据，该团队还发现初级ZGA相关lncRNA的转录起始位点（TSS）附近存在宽的Pol II信号（broad Pol II around TSS, BPT）。在基因组水平寻找这些信号，发现它们更多地在2细胞早期建立于lncRNA基因位点上，同时这些lncRNA具有明显的ZGA相关基因表达特征。他们在BPT区域发现重复序列元件的存在，尤其是MT2-Mm和MERV-int。通过对BPT区域出现的重复序列元件种类、数量以及排列规律进行统计分析，发现MuERV-L与初级ZGA相关lncRNA具有高度相关性。
通过针对MuERV-L元件的sgRNA注射，该团队发现破坏MuERV-L导致胚胎发育阻滞，阻碍了与MuERV-L相邻的lncRNA而非PCG的激活，并且引起许多ZGA相关基因的表达异常。MuERV-L相邻lncRNA的敲降均可以导致胚胎发育阻滞，其中lncR-3363的敲降导致与核小体组装相关的基因表达下调，并且部分ZGA相关基因的表达也出现异常。
综上，这项研究构建了小鼠早期胚胎发育过程中lncRNA的表达谱，发现lncRNA与初级ZGA存在更强相关性，MuERV-L可能通过调节其临近的lncRNA的转录激活来参与调控小鼠早期胚胎发育，对于理解早期胚胎ZGA如何启动和全能性基因MuERV-L的调控机制具有重要意义。
同济大学陈康博士、刘文举博士和博士后朱江为文章共同第一作者。同济大学高绍荣教授、康岚教授和江赐忠教授为文章通讯作者。
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