糖，还是脂肪？黄波团队发表Science论文，揭开肝脏能量储存的优先级与机制

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撰文丨nagashi

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

新春佳节，吃喝玩乐成为日常，所谓“每逢佳节胖三斤”，不知你是否正在为如何甩掉过年期间增长的体重而发愁？如今，肥胖已然成为一种全球流行病，据统计，全世界有19亿成年人超重、6亿人肥胖，预计到2030年，全球51%的人口将患肥胖。更重要的是，肥胖还会进一步引发各种代谢疾病，例如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、2型糖尿病、高血压、心血管疾病以及癌症。

肥胖与代谢密切有关。在现代社会，物质生活水平十分富足，油炸食品、甜品和奶茶等高热量食物唾手可得，而肝脏中的肝细胞会将多余的葡萄糖以糖原或脂肪的形式储存起来。尽管这两种能量储存形式都很重要，但关于肝细胞选择糖原合成或脂肪合成的分子机制仍不清楚。

2024年2月15日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在 Science 期刊发表了题为：Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG 的研究论文。

该研究表明，在肝细胞中，葡萄糖被优先以糖原形式储存，而不是脂肪。该研究显示，一种糖原合成的中间代谢物——尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG），可以运输到肝细胞的高尔基体，在那里它与S1P蛋白酶结合，抑制S1P介导的胆固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的切割，从而抑制脂肪合成，促进糖原合成。

糖原和脂肪是细胞用来储存能量的两种基本形式，两者的一个主要区别在于分解时活性氧（ROS）的变化。糖原分解通过磷酸戊糖途径促进NADPH的产生来增强ROS的清除，而脂肪需要氧化降解导致ROS的生成。

值得注意的是，ROS是导致代谢失调的一个潜在驱动因素，ROS升高有可能扰乱细胞的氧化还原平衡，损害蛋白质、DNA和RNA等生物大分子。更重要的是，已有研究证实，ROS在肥胖和衰过程中都会增加。因此，通过脂肪合成储存葡萄糖可能构成潜在的风险，ROS水平的升高有助于脂肪变性，并进一步诱发非酒精性脂肪肝（NAFLD）。

因此，黄波团队推测，为了避免ROS升高带来的诸多危害，肝细胞可能优先使用糖原来存储葡萄糖。在这项发表于 Science 的研究中，研究团队首先假设糖原合成的优先级是通过拮抗脂肪合成来实现的。

糖原合成可拮抗肝细胞中的脂肪生成

研究团队发现，在原代肝细胞中，葡萄糖在脂肪生成前会优先流入糖原合成途径，当糖原合成酶失活或敲低时，优先级转向了脂肪合成。这一现象证明了研究团队此前的假设，也就是糖原合成和脂肪合成存在拮抗关系，并且前者的优先级更高。

接下来，研究团队通过免疫共沉淀、点击化学、液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）和药物亲和反应靶标稳定性分析，证明了糖原合成的关键中间代谢物——尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG），可以与一种名为S1P的蛋白酶直接结合。S1P可以切割高尔基体中的胆固醇调节元件结合蛋白（SREBP），产生其活性形式，后者进入细胞核并促进脂肪合成相关基因的表达。

UDPG通过结合S1P来阻断SREBP的切割活化

这种结合并没有改变S1P的mRNA的表达，但确实下调了其在肝细胞中的蛋白水平。通过分子对接、点突变分析和圆二色光谱分析，研究团队进一步证明了S1P的Asn438位点是UDPG结合所必需的。两者结合后，S1P的构象发生改变，导致S1P通过泛素蛋白酶体途径降解。

简而言之，这一过程可以总结为一条拮抗信号通路：糖原合成→产生UDPG→促进S1P降解→阻止SREBP的切割活化→抑制脂肪合成。

糖原合成拮抗脂肪合成的信号通路的模式图

此外，研究团队还发现，SLC35F5是介导UDPG进入高尔基体的转运体，给高脂肪饮食（HFD）小鼠外源注射UDPG可导致脂肪合成基因的下调，预防因脂肪氧化分解导致的ROS升高，减轻肝脏脂肪变性的发生。与之相印证，在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的原代肝细胞和组织中也观察到一致的结果，强调了这些发现的转化价值。