天津大学龚燕华团队Trends in Pharmacological Sciences观点：创伤疫苗——创伤管控新思路

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1. 创伤管控的治疗方案

创伤严重威胁人类生命安全，分别是美国第四大死因和中国第五大死因。尽管及时进行医疗救治，但由于早期被忽视的无菌性炎症，致使许多患者并发急性肾损伤（AKI）、器官功能障碍综合征（MODS）以及脓毒症等，造成预后不良。

近年来，疫苗在非传染性疾病控制方面前景广阔。内源性分子在非传染性疾病疫苗开发中的设计和应用进展为创伤疫苗的开发提供线索。类似的，利用DAMPs作为靶点开发新型创伤疫苗，拓宽了创伤控制策略。

2. 损伤相关分子模式在创伤后免疫功能失调中的作用

DAMPs是一类自身分子，可被模式识别受体（PRRs）识别并刺激先天免疫反应。在创伤、感染或应激期间，DAMPs释放到内部环境中，与PRRs相互作用以传播“危险信号”。这一过程涉及促炎反应和抗炎反应之间的平衡，前者用于清除和修复受损的组织细胞，后者用于限制对远处器官的损伤。

典型的DAMPs包括但不限于HMGB1、热休克蛋白、核酸等。创伤局部的DAMPs会引起炎症，以控制损伤程度并促进创伤恢复。然而，一旦DAMPs的释放超过创伤部位的需要，过度炎症反应就会造成损伤。在严重创伤情况下，消除过量的DAMPs可能具有潜在的保护作用。

参考非传染性疾病疫苗开发策略，在创伤中可以靶向发挥主要作用的DAMPs开发创伤疫苗以诱导特异性免疫记忆。在严重创伤后，免疫系统会启动体液免疫反应，以迅速清除过多的DAMPs。这种方法有潜力缓解免疫系统对大量释放的DAMPs的过度反应，从而缓解创伤后免疫功能障碍。

▲图1. 创伤疫苗可促进创伤康复

3. 开发创伤疫苗的潜在 DAMPs 靶点

肌红蛋白

创伤状态下，肌红蛋白从破损的肌肉组织大量释放到血液中，通过血液滤过在肾脏中积聚，造成AKI。在高剂量肌红蛋白诱导的AKI小鼠模型中，预注射小剂量肌红蛋白可减轻随后大剂量肌红蛋白引起的肾损伤。肌红蛋白作为免疫原可以潜在地保护肾脏，使其成为疫苗靶点的理想候选者。

HMGB1

HMGB1在创伤后的早期阶段急剧激增，是诱发过度炎症反应、免疫血栓形成、内皮功能障碍和多器官功能障碍的重要因子。早期抑制HMGB1对创伤恢复有积极贡献，包括减少局部和全身炎症反应、改善T细胞耗竭、减少器官衰竭以及促进创伤后免疫抑制和凝血障碍的消退。此外，抗HMGB1疗法还可以减缓从急性肾损伤向慢性肾病的进展。选择HMGB1作为创伤疫苗的免疫原可以提供独特的优势。

组蛋白

组蛋白是创伤和脓毒症中常见的DAMPs。抗组蛋白治疗策略在治疗脓毒症和创伤方面显示出积极的治疗效果，抗组蛋白单克隆抗体被证明可以降低脓毒症模型小鼠的器官损伤和死亡率，聚阴离子药物中和组蛋白的毒性可降低脓毒症和创伤性无菌性炎症的死亡率。此外，以组蛋白H1作为免疫原免疫后的大鼠拥有更久的异体移植存活期。这些均增强了以组蛋白开发疫苗的可行性。

核酸

细胞外核酸水平与创伤严重程度高度相关。严重创伤后血液中游离DNA水平剧增，参与形成具有双重特性的中性粒细胞胞外陷阱。一方面，中性粒细胞胞外陷阱具有抗菌能力，另一方面，它们会对周围组织造成有害影响，最终导致凝血障碍和多器官功能障碍等晚期并发症。核酸清除剂被证明可以降低血清DNA水平并改善创伤预后，并在创伤性脑损伤后的早期阶段显示出神经保护作用。因此，核酸是创伤疫苗免疫原的潜在候选者。

4. 非传染性疾病疫苗开发对潜在创伤疫苗的启示

创伤疫苗的开发是困难的，需要在安全性和有效性方面进行长期和多层次的评估，以促进疫苗的成功开发。首先，安全性问题对于创伤疫苗的开发至关重要，预计创伤疫苗只能诱导针对DAMPs的体液免疫反应，一些上调Th2免疫反应的方法可用于提高创伤疫苗的安全性。其次，创伤后释放的 DAMPs种类繁多，针对所有种类进行疫苗设计非常困难。此外，努力开发能够更好地概括人类创伤的动物模型和适合人类应用的创伤模型会对创伤疫苗的开发有所帮助。同时鉴于创伤事件的不可预测性，如何在创伤后及时研究和评估疫苗的保护效果也非常具有挑战性。

5. 应用创伤疫苗的可能风险

创伤疫苗可能会损害DAMPs的积极作用。例如，HMGB1参与组织修复和伤口愈合，核酸和组蛋白参与固有免疫反应。因此，消除这些DAMPs可能会损害伤口愈合并增加对其他感染的易感性。此外，创伤疫苗有可能会在健康个体中引起自身免疫性疾病。

6. 总结与展望

一般情况下，DAMPs可传递危险信号并引发炎症，不会被识别为抗原。然而，对于创伤患者，DAMPs导致过度炎症和免疫功能障碍。创伤疫苗旨在诱导机体对特定DAMPs的免疫反应并建立长期免疫记忆，从而及时控制其对严重创伤造成的不良影响。总之，创伤疫苗的探索将增强我们对创伤管控和免疫治疗的理解，创伤疫苗概念的验证可能为抑制或消除其他疾病病理中有害内源性分子的类似策略铺平道路。

天津大学应急医学研究院的21级硕士研究生李子正和22级博士研究生乔欧是本论文的共同第一作者。李宁讲师和龚燕华教授为论文共同通讯作者。昕传生物科技（北京）有限公司的王俣汝亦有重要贡献。该研究受到了国家自然科学基金委、科技部等项目的资助。

论文作者介绍

龚燕华，天津大学应急医学研究院教授、博士研究生导师。博士毕业于北京协和医学院生物化学与分子生物学专业。主持国家科技部“863计划”项目、国家重点研发计划课题、国家自然科学基金项目以及军队课题多项。近年来带领团队致力于研究应急医学领域灾难事故特殊创伤的炎症免疫机制与生物治疗技术。着重阐释严重创伤发生发展中多脏器损伤相关分子模式（DAMP）相互作用机理，鉴定创伤相关多器官功能障碍综合征（MODS）早期快速诊断和干预的分子靶标，研发灾难事故现场适用的创伤炎症评估与控制新理论和新策略。相关学术成果发表于Pharmacological Research、Translational Research、Journal of Advanced Research、Military Medical Research、Nucleic Acids Research、Cell Death & Discovery等知名期刊。

李宁，天津大学应急医学研究院讲师，硕士研究生导师。2019年获得南开大学理学博士学位。承担多项国家级和省部级课题，获评天津市创新人才推进计划-重点领域团队（灾难医学救援创新团队）成员以及天津大学医学部科研育人科研新秀奖，指导多名研究生获国家奖学金、优秀硕士论文、优秀毕业生等荣誉。主要研究方向为创伤致病机制、免疫调控以及医学生物力学。代表性成果发表在Nucleic Acids Research、Military Medical Research、Translational Research、Pharmacological Research、Cell Death & Discovery、Journal of Advanced Research等知名期刊上。