前沿资讯 | 剖析2型炎症病理生理学中神经免疫交互作用，探讨特应性疾病治疗靶点新进展

●文献来源：J Allergy Clin Immunol. 2023 Aug 25:S0091-6749(23)01070-9.

●原文链接（非开放存取）：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37634890/

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2型免疫是免疫系统中的一个分支，能够驱逐体内的寄生蠕虫、中和毒素，并通过上皮细胞的更新、重塑和纤维化修复屏障，有助于组织稳态恢复，对机体具有一定的保护作用。

然而，在过敏原和持续应激的情况下，这一过程或将引发各种慢性炎症性疾病：如特应性皮炎(AD)、结节性痒疹(PN)、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)和嗜酸性粒细胞性食管炎(EoE)等。

影响AD、PN、哮喘、CRSwNP和EoE症状的神经免疫相互作用如下表所示。

AHR: 气道高反应性；OSM：抑瘤素M; TRPA1: 瞬时受体电位A1;  TRPV1：辣椒素受体; CGRP-：降钙素基因相关肽; NMU：神经调节肽U

2型炎症的特征是2型相关细胞因子IL-4、IL-5、IL-13和IL-31以及警报素IL-25, IL-33和TSLP的过度表达和活性增加，这些细胞因子能够激活/敏化外周感觉神经元。

AD和PN是慢性炎症性皮肤病，可引起皮肤瘙痒、睡眠障碍和生活质量下降。AD是一种慢性、复发性2型炎症疾病，以皮肤发红、鳞屑、渗出及结痂为特征。PN是一种慢性瘙痒性疾病，伴2型免疫失调，以瘙痒性丘疹、结节、组织纤维化为特征，其强烈瘙痒可持续≥6周。

瘙痒的诱因主要包括外源性瘙痒原、角质形成细胞、免疫细胞产生的内源性瘙痒原及机械刺激（如轻触）。由瘙痒引起的剧烈搔抓，导致皮肤屏障进一步破坏和产生各种皮损，进一步加重瘙痒，由此形成瘙痒-搔抓循环。

Dupilumab和Tralokinumab两种单克隆抗体已在多个国家被批准用于治疗AD，Nemolizumab已在日本被批准用于治疗其他治疗无效时的AD相关瘙痒；Dupilumab被美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)及国家药品监督管理局（NMPA）批准用于PN治疗。Dupilumab可阻断IL-4Rα，抑制IL-4和IL-13信号通路，在成人、青少年、儿童和中-重度AD婴儿中进行的多项随机安慰剂对照临床试验表明，Dupilumab可显著改善患者临床体征和神经免疫炎症驱动症状（如瘙痒等）。此外，Nemolizumab作为一种抗IL-31R单抗，已被证明对AD和PN有效。JAK抑制剂(JAKi)，如Abrocitinib, Baricitinib和Upadacitinib，也被批准并已被证实对AD的有效性。

哮喘是一种以气流阻塞、黏液分泌增加、气道炎症及气道高反应性（AHR）为特征的异质性疾病。2型炎症在哮喘的发生发展中起到了关键作用，IL-4和IL-13能够促进气道阻塞和组织重塑，导致平滑肌收缩、基底膜增厚、杯状细胞增生和粘液生成，并促使嗜酸性粒细胞向组织迁移；IL-5促进嗜酸性粒细胞激活, 成熟及存活。与在AD/PN中观察到的瘙痒-搔抓循环相似，哮喘中的神经免疫相互作用也可能导致气道炎症持续存在。

目前已有6种生物制剂被批准用于治疗哮喘：Omalizumab、Mepolizumab、Reslizumab、Benralizumab、Tezepelumab和Dupilumab。Omalizumab通过靶向IgE减少哮喘发作，改善肺功能，减少吸入性皮质类固醇的使用；Mepolizumab、Reslizumab和Benralizumab通过靶向IL-5或IL-5受体抑制IL-5通路，可有效减少哮喘发作，且耐受性良好；Tezepelumab靶向TSLP，可有效降低哮喘发作率，一项长期、随机、安慰剂对照研究显示其降低哮喘发作率的效果可持续长达104周；Dupilumab抑制IL-4和IL-13信号转导，在中-重度哮喘患者（尤其是嗜酸性粒细胞和/或呼出气一氧化氮水平升高的患者）的临床试验中，Dupilumab减少了哮喘发作、改善了肺功能，并减少了口服皮质类固醇的使用。

这些疗法揭示了2型细胞因子在组织特异性效应方面的重要差异。值得一提的是，尽管抗IL-5疗法和Tezepelumab在哮喘治疗中已经取得成功并获批，但它们在其他2型炎症疾病中的研究进展似乎并不顺利（在AD治疗中并未取得成功）。针对 IL-13 的靶向治疗在 AD 中取得了进展，但哮喘上的临床三期研究表现不如预期。而双重阻断IL-4 和 IL-13在这两种疾病（AD, 哮喘）中都取得了成功。

CRSwNP是发生于鼻黏膜和鼻窦的慢性炎症性疾病。临床表现主要为鼻塞、鼻漏/鼻后滴漏、面部疼痛或头痛、嗅觉障碍等。CRSwNP导致嗅觉障碍的机制包括多方面，例如2型炎症反应后嗅觉黏膜的变化、神经上皮水肿导致的突触传递中断和嗅裂内气流减少。

最近的研究表明，生物制剂可能改善与CRSwNP相关的嗅觉减退。目前，已有3种生物制剂被批准用于CRSwNP：①Omalizumab可改善CRSwNP患者的临床症状（包括嗅觉）和内镜表现；②Mepolizumab可改善患者鼻塞症状（嗅觉略有改善）；③Dupilumab可迅速改善患者嗅觉，有效减小鼻息肉体积，减轻症状严重程度，提升患者生活质量，且耐受性良好。

EoE是一种食管慢性炎症性疾病，表现为成人吞咽困难、食物嵌塞，婴儿及儿童的生长发育不良、喂养困难、呕吐。2型炎症在EoE发病中起到关键作用：抗原蛋白经抗原呈递细胞递呈后，食管上皮分泌TSLP和IL-33，引起Th2细胞释放IL-4、IL-5和IL-13；IL-4和IL-13诱导食管上皮细胞内间隙扩张和基底细胞增生，而IL-5和eotaxin-3促进嗜酸性粒细胞浸润；2型细胞因子也可通过信号转导和转录激活因子6 (STAT6)或丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路引起胃肠道平滑肌细胞的收缩过度，导致吞咽困难。

临床研究显示，靶向IL-5通路的Mepolizumab、Reslizumab已被证明可减少食管组织中的嗜酸性粒细胞，但对症状的影响很小；靶向siglec-8的Lirentelimab减少了嗜酸性粒细胞计数，但未能改善EoE患者的症状。Dupilumab是美国FDA批准的第一种用于治疗EoE的药物，可显著改善EoE患者的吞咽困难症状、内镜下表现、食管EOS计数及食管的扩张性。

在2型炎症性疾病中，神经免疫交互作用、炎症通路和感官病理学之间存在多种联系。2型炎症促进神经和免疫效应的改变及其相互作用，导致特应性皮炎(AD)、结节性痒疹(PN)、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)和嗜酸性粒细胞性食管炎(EoE)的感觉和自主神经功能障碍，神经免疫的相互作用可能使这些疾病的炎症和感官病理学持续存在。

2型炎症性疾病的传统全身治疗主要为广谱免疫抑制剂(如糖皮质激素等)，但它们的使用受到安全考虑和感染风险增加的限制。

选择性抑制2型炎症的治疗方法，主要包括靶向细胞因子或其受体的生物制剂（如Dupilumab、Lebrikizumab、Nemolizumab、Tralokinumab、Omalizumab、Mepolizumab、Reslizumab、Benralizumab、Tezepelumab等）以及靶向细胞内JAK/STAT信号通路的JAKi（如Abrocitinib、Baricitinib、Upadacitinib），在特应性疾病的治疗中显示出良好的疗效及安全性，在临床中得到了广泛的应用。

目前，用于治疗特应性疾病的其他生物制剂已经开发或正在进行临床研究中。

未来，需要进一步的研究来更好地了解慢性、持续性炎症及其相关感官病理学在2型炎症相关疾病中的神经免疫机制，将为这些疾病患者制定新的治疗策略和治疗选择提供有力参考信息。

参考文献：

Kim B, et al. Neuroimmune interplay during type 2 inflammation: symptoms, mechanisms and therapeutic targets in atopic diseases. J Allergy Clin Immunol. 2023 Aug 25:S0091-6749(23)01070-9.

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