Nature子刊：背靠背！杨茂君团队阐述红斑狼疮靶点复合物SLC15A4-TASL的分子机制与药物研发工作
内体/溶酶体TLR（Toll Like Receptor）信号通路是一条非常重要的先天免疫途径，对宿主抵抗病原微生物至关重要。TASL（TLR adaptor interacting with SLC15A4 on the lysosome）是一个新发现和鉴定出来的内体/溶酶体TLR信号转导途径的接头蛋白，它通过与SLC15A4互作从而定位于内体/溶酶体上。TASL作为接头蛋白对于将上游内体/溶酶体TLR激活信号转导到下游转录因子IRF5从而引发I型干扰素以及炎症因子表达的天然免疫反应非常关键。
内体/溶酶体TLR通路的异常激活往往会引发自免疫疾病，例如系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus）。系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，其异质性和复杂性对诊断和治疗都是一个挑战。
虽然系统性红斑狼疮的诊断标准在过去几十年里不断发展，但治疗仍主要使用非特异性常规疗法，包括非甾体抗炎药、糖皮质激素、羟氯喹和免疫抑制剂等，除了疗效有限外，这些药物还会产生严重的副作用，导致大量的发病率和死亡率，给社会带来巨大的经济负担。
对系统性红斑狼疮这一复杂自体免疫疾病的全基因组关联分析（GWAS）研究发现，内体/溶酶体TLR通路上的基因多数都与系统性红斑狼疮密切关联。因此研究内体/溶酶体TLR信号转导途径的调控机制不仅对深入理解宿主天然免疫反应机制很重要，同时也对理解红斑狼疮的发病机制和针对性药物治疗也非常重要。SLC15A4/TASL复合物作为新近发现的内体/溶酶体TLR信号途径的接头蛋白复合物，必将成为天然免疫学领域和自体免疫疾病领域的新兴热点。
2023年10月20日，清华大学杨茂君课题组与奥地利 Giulio Superti-Furga 课题组合作在 Nature Communications 期刊背靠背发表两篇研究论文。
这两项研究阐述了SLC15A4招募TASL的分子机制，并通过高通量筛选找到了一款抑制SLC15A4与TASL互作的小分子药物C5，通过功能实验和结构解析阐述了小分子药物的抗炎机制。
2. https://www.nature.com/articles/s41467-023-42070-3