肌注氟哌啶醇引发猝死：个案及临床建议
长期以来，以氟哌啶醇为代表的抗精神病药速效针剂在临床中应用广泛。此类治疗手段针对激越等行为急症起效快速，疗效确凿，但副作用也不鲜见，偶有死亡个案。
以下为一例氟哌啶醇肌肉注射（IM）引发猝死的病例。作者同时回顾既往文献，指出了临床中使用抗精神病速效针剂时的注意事项。
患者男，27岁，非裔美国人，体重88kg。22岁被诊断为精神分裂症，存在多种物质滥用史，此前曾住院9次。第8次住院时，由于该患者拒绝口服抗精神病药，法院强制进行了2次氟哌啶醇IM 10mg+苯海拉明IM 50mg，两次注射间隔3天，当时未出现异常。
25岁时，患者心电图曾出现窦性心动过缓（58次/分钟），QTc间期373ms；药物治疗方面，患者当时口服利培酮4mg/d，苯扎托品2mg/d，双丙戊酸钠1,500mg/d；心电图检查3天前曾接受利培酮长效针剂37.5mg肌注，包括血钾在内的电解质正常。
本次（第10次）为法院批准的强制入院，患者于入院第3天清晨死亡。其经过如下：
患者由监狱转诊而来，入院血压130/90mmHg，脉搏106次/分；口服药物包括利培酮6mg/d（3mg/d bid），苯扎托品（抗胆碱药）2mg/d。法院下令，若患者拒绝口服利培酮，则强制给予氟哌啶醇IM 10mg及苯海拉明IM 50mg。
入院后，患者拒绝服用所有口服药，遂遵法院指令给予每日2次氟哌啶醇+苯海拉明肌注，共4次，氟哌啶醇累积剂量35mg（其中一次由于护士失误，仅注射5mg），苯海拉明累积剂量200mg。末次肌注氟哌啶醇10mg 18分钟后，查房发现患者出现异常腿部运动，33分钟后患者呼之不应，1小时13分后抢救无效死亡。
事后，入院时的精神科医生解释称，患者本次所使用的剂量与3年前第8次入院时相同，且当时并无异常；然而，该医生未意识到患者既往仅接受过两次氟哌啶醇IM，且当时的两针相隔3天之久。
尸检显示，患者心脏及其他器官无明显异常，冠状动脉及心肌基本正常。根据药品不良反应（ADR）评估量表判断，2天内肌注氟哌啶醇35mg可能为猝死诱因。Naranjo量表评分+6分，即很可能（probable）为ADR。无心肌缺血及肺血栓栓塞迹象。推测可能为高浓度氟哌啶醇累积引起尖端扭转性室性心动速（TdP），进而诱发猝死。
上述死亡病例与短期内肌注高剂量抗精神病药针剂有关。某些研究表明，罕见的钾离子通道基因变异可导致个体对药物所致TdP更加易感。以下为使用非口服抗精神病药治疗激越时的指导意见：
氟哌啶醇IM
① 不可用于存在TdP风险的患者（详见下文）。
② 治疗激越时，除非基线心电图提示患者在当前治疗下的QTc间期＜450ms，否则prn医嘱中的氟哌啶醇IM剂量不应≥10 mg；
③ 使用氟哌啶醇IM 5mg治疗激越时，通常不建议注射间隔＜12小时，除非基线心电图显示患者在当前治疗下的QTc间期＜450ms。为减少氟哌啶醇总剂量、降低潜在镇静作用，建议联用氟哌啶醇IM 5mg与苯二氮䓬IM（如劳拉西泮IM）和/或抗胆碱能/抗组胺药物IM（如苯海拉明IM）。鉴于上述联用药物似乎并无QTc间期延长风险，注射间隔可＜12小时。
④ 氟西汀对氟哌啶醇代谢有抑制作用；若患者正在服用氟西汀或停用氟西汀不到1个月（去甲氟西汀可在体内存留数周），临床医生需注意调整氟哌啶醇肌注剂量。研究表明，联用氟西汀12周可使氟哌啶醇的血药浓度升高33%，此时氟哌啶醇剂量应调整为原剂量的3/4（1/1.33=0.75）。尚无关于使用氟西汀数月后对氟哌啶醇代谢影响的研究，但可能仍需降低氟哌啶醇IM剂量。
齐拉西酮IM
① 不可用于存在TdP风险的患者（详见下文）。
② 建议最大日剂量≤40mg/d，单次剂量10mg注射间隔≥2小时，单次20mg间隔≥4小时。
③ 将齐拉西酮IM 20mg作为激越的干预措施时，若基线心电图显示QTc间期＜450ms，注射频率可＜12小时，否则不建议注射频率＜12小时。
奥氮平IM
① 相比于氟哌啶醇IM和/或齐拉西酮IM，奥氮平IM引发QTc间期延长风险较低。存在TdP风险的患者若需注射抗精神病药，奥氮平IM可能是更好的选择。
② 建议最大日剂量≤30mg/d。单次剂量10mg时，第二次注射与首次注射时间间隔≥2小时，此后注射间隔≥4小时。
③ 尽管口服奥氮平通常与体位性低血压无关联，但奥氮平IM与晕厥有关。建议针对≥65岁患者使用5mg剂量，对存在体位性低血压风险患者使用2.5mg的剂量。
④ 奥氮平IM具有镇静作用，一般不与苯二氮䓬类联用，二者联用与偶发低血压及罕见的死亡个案相关。若需24小时内联用，需记录使用理由，并书面医嘱密切监测体位性低血压和/或呼吸抑制，以免发生危险。
⑤ 由于氟伏沙明对奥氮平代谢有抑制作用，如患者正在使用氟伏沙明，奥氮平IM剂量需减半。
阿立哌唑IM
① 相比于氟哌啶醇IM和/或齐拉西酮IM，阿立哌唑IM引发QTc间期延长的风险较低。
② 建议最大日剂量≤30mg/d，单次剂量9.75mg（5.25-15），注射时间间隔≥2小时。
③ 若患者正在使用较强的CYP3A4或CYP2D6抑制剂（包括帕罗西汀及氟西汀），或正在使用度洛西汀或安非他酮（中度CYP2D6抑制剂），建议阿立哌唑IM剂量减半。
④ 证据显示阿立哌唑IM控制激越的效果弱于奥氮平IM及齐拉西酮IM。
注：存在TdP风险的患者
TdP高危因素包括：猝死家族史，晕厥个人史，活动性或残留严重心脏病，≥65岁，窦性心动过缓（＜60次/分），低钾血症，低镁血症，使用存在QTc间期延长风险的非精神科药物（胺碘酮多非利特、奎尼丁、索他洛尔、普鲁卡因胺），其他特定药物（三氧化二砷、甲氟喹、美沙酮、喷他脒、他克莫司）。
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