哈喽，大家好，小编今天给大家分享一篇发表在Aging(Albany NY)上的一篇文章，作者通过多种生物信息学方法筛选了失巢凋亡（ANRGs）相关的基因，并在卵巢癌(OC)患者中成功构建和验证了预后模型，本篇文章说明了失巢凋亡与OC预后之间的密切关系，并为OC患者提供潜在的治疗靶点。新型失巢凋亡相关基因预测卵巢癌预后模型的构建与验证卵巢癌(ovarian cancer,OC)是女性生殖系统恶性程度最高的肿瘤之一。因为大多数患者被诊断时已是晚期。虽然随着医疗水平的提高，以铂类药物为基础的化疗为主，但由于其发病机制复杂，仍存在化疗耐药和复发率高等问题。因此，迫切需要可靠的 OC 预后生物标志物来帮助改善预后 。失巢凋亡是一种新型的程序性细胞死亡形式，这对于没有细胞外基质 (ECM) 的肿瘤细胞的存活很重要。它可以通过消除细胞从细胞外基质 (ECM) 脱离后的脱位细胞来调节微环境的动态平衡。缺氧凋亡抗性的启动可以帮助分离的细胞逃避死亡信号通路，使细胞能够在不利条件下存活。最近研究表明失巢凋亡在肿瘤侵袭和转移中起着至关重要的作用。然而，有关ANRGs在OC中的预后研究很少。在本文研究中，作者通过筛选失巢凋亡（ANRGs）相关的基因，并在卵巢癌(OC)患者中成功构建和验证了预后模型。图1是本文的工作流程。
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图1
1. TCGA-OV数据库失巢凋亡相关预后模型构建作者首先对TCGA-OV数据库RNA-seq数据进行整理，并进行单变量 Cox 回归分析，发现 31 个与失巢凋亡相关的基因对 OC的预后是有影响的（图 2A、2B）。作者选择了排名前 10 位的关键基因进行组合的 KM 分析（图 2C）。在每个条件下生成了p值的箱线图，显示出由5个基因（RB1、STAT1、SNAI1、SFRP1和AKT2）构成的标记具有最小的p值（图2D）。
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图2
随后，作者通过风险评分将TCGA-OV样本分为高表达组和低表达组，并进行KM 分析，可以看出低表达组患者的 OS 明显更好（图 3A）。此外，PCA 可以更好的将这两个亚组的患者分离开来（图 3B）。作者进行单变量和多变量 Cox 分析, 可以看出年龄和风险评分被验证为独立的预后指标（图 3C）。图 3D可以看出在低表达组有更多的患者存活。
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图3
作者使用相同的公式和最佳临界值，在四个 GEO 队列中验证了预后模型的预测能力。对其进行了KM分析, 结果和TCGA组结果一致(图4 A-D)。此外, 对GEO多变量 Cox 分析(图 4E)结果显示风险评分也是一个独立因素。![]()
图4
此外，作者使用 TCGA-OV 数据建立了基于年龄和风险评分的预测列线图（图 5A）。该模型的准确性是通过预测和观察到的 1 年、3 年和 5 年结果之间的校准曲线来判断的（图 5B）。DCA 分析还进一步突出了其卓越的预测性能（图 5C–5E）。![]()
图5
3.TCGA 队列中 ANRGs 相关基因的功能富集分析图 6A可以看出在高表达组中有 322 个 差异基因上调，低表达组中有 101 个差异基因上调。差异基因的 GO-BP 富集分析、所有基因的 KEGG 分析和 HALLMARK 通路差异分析表明，高风险组与细胞外基质（ECM）、血管生成、转化生长因子-β（TGF-β）和 Wnt/β 相关 -连环蛋白通路（图 6B、6D、6F），而 低风险组显示与免疫活性信号通路相关，包括干扰素-γ、T 细胞激活和免疫反应（图 6C、6E、6F）。![]()
图6
4.TCGA队列中与免疫肿瘤微环境(TIME)相关基因分析与低表达组相比，高表达组的基质评分明显更高（图 7A）。尽管 p 值没有意义，但 低表达组获得了更高的免疫评分。此外，发现低表达组中的 TCR 丰富度显着更高（图 7B），并且与高表达组相比, 该组 B 细胞记忆、浆细胞、活化的CD4 记忆T细胞、滤泡辅助T 细胞、激活的NK 细胞和 M1巨噬细胞的丰度更高（图 7C）。相反，高表达组表现出幼稚 B 细胞和 静息CD4 记忆T 细胞的丰度较高（图 7C）。作者使用单细测序数据集 (GES154600) 研究五个标记基因在不同OC TME的特异性表达。在下游分析中，OC TME 中注释了 7 种细胞类型（图 8A）。值得注意的是，STAT1 在不同细胞类型中高水平表达，在成纤维细胞和骨髓细胞的表达特别高。AKT2主要在恶性上皮细胞和成纤维细胞中表达。SNAI1 和 RB1 的表达普遍较低。最后，SFRP1 几乎只在成纤维细胞中表达（图 8B、8C）。![]()
图8
这篇文章小编介绍完了，本文结构清晰，值得我们学习。在本研究中，作者首先从公共数据库中收集并整合了具有 OV 样本的转录组数据和相应临床病理学数据。随后使用多种生物信息学方法(Cox 回归分析、随机生存森林分析和最佳组合的 Kaplan-Meier 分析)从 446 个失巢凋亡相关基因中筛选关键基因。在TCGA数据库中构建了一个五基因预后模型，并在四个GEO数据库中进行了验证。根据风险评分将样本分为高风险和低风险两组。分别进行了KM生存分析。通过多变量 Cox 回归分析证实，风险评分可以作为独立的预后因素。列线图分析进一步证明了模型的预测能力。通路富集分析显示，免疫抑制和恶性进展相关通路在高表达组中富集，包括 TGF-β、WNT 和 ECM 通路。低表达组的特点是免疫活性信号通路（干扰素-γ、T 细胞活化等）和较高比例的抗肿瘤免疫细胞（NK、M1 等），而高表达组与较高的基质评分和较低的 TCR 丰富度相关。可以为 OC 患者提供潜在的治疗靶点。课题设计 | 组学测序 |生信分析
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