邱录贵教授：免疫化疗在WM中地位独特，R/R WM治疗仍需探索丨2023年CSCO血液及淋巴系统疾病高峰论坛

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中占比＜2％，兼具惰性淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床特点，临床鉴别诊断存在一定困难，而且近年来WM领域新药探索取得了诸多进展，引起了血液领域医生的广泛关注。在3月17日-19日召开的中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会&淋巴瘤专家委员会工作会议暨2023年CSCO血液及淋巴系统疾病高峰论坛会议上，医脉通有幸邀请到中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心主任邱录贵教授，谈谈华氏巨球蛋白血症的鉴别诊断和相关治疗进展。

在临床上，WM与MM是非常容易鉴别的。绝大多数MM患者为IgG型、IgA型、轻链型和IgD型，IgM型MM非常罕见；而绝大多数WM患者为IgM型，少数患者为IgG型和IgA型，也就是非IgM型的淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）。WM/LPL是惰性成熟B细胞淋巴瘤，而MM是恶性浆细胞疾病，两者的免疫表型不同。WM的一部分单克隆浆细胞的免疫表型接近正常浆细胞，例如CD45和CD19均表达；而MM的浆细胞通常不表达CD19和CD45，而表达CD28。此外，WM的CD20表达为阳性，而MM极少表达CD20。在临床症状方面，多数MM患者会有高钙血症、肾功能障碍、贫血和骨骼疾病（CRAB）的临床表现，而骨质破坏在WM中是非常罕见的。另外，在分子遗传学特征方面，WM患者极少发生IgH易位，而大部分MM患者会发生IgH易位，尤其是IgM型MM，往往会有t(11;14)。因此，WM与MM在临床上比较容易鉴别。

在临床上，需要和WM/LPL鉴别的主要疾病类型为B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD），患者多以外周血淋巴细胞增多就诊，最常见的为慢性淋巴细胞白血病（CLL）或非CLL的其他淋巴增殖性疾病，包括边缘区淋巴瘤（MZL）、滤泡性淋巴瘤（FL）的白血病表现、套细胞淋巴瘤（MCL，尤其是白血病样非淋巴结性的惰性MCL）、毛细胞白血病（HCL）和一些脾脏淋巴瘤的白血病表现。针对WM/LPL的诊断和鉴别诊断，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会与中华医学会血液学分会在李建勇教授和我的组织下，对这类疾病制定过两次诊断与鉴别诊断的专家共识，均在中华血液学杂志发表。

最需要与WM/LPL鉴别的B-CLPD是MZL，尤其是脾边缘区淋巴瘤（SMZL）。鉴别要点如下：

所谓无化疗即化疗退出历史舞台，对此我持强烈的保留态度。目前，在惰性肿瘤领域，分子靶向药物进展迅速且疗效良好，如慢性髓系白血病中的TKI靶向药物，B细胞淋巴瘤领域的BTK抑制剂、PI3K抑制剂和BCL-2抑制剂等，但并不意味着这些疾病就完全不需要细胞毒性药物的治疗。对于惰性B细胞淋巴瘤（包括WM）的治疗，免疫化疗仍具有独特的地位。以利妥昔单抗为基础的RCD（利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松）和BR（利妥昔单抗联合苯达莫司汀）方案在WM中疗效不亚于靶向药物，而且生存期或药物经济学可能还存在一定的优势。除此之外，细胞毒性药物的联合化疗仍然是侵袭性肿瘤（如急性白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤）治疗的基石。

近几年，WM的治疗进展仍然是以BTK抑制剂为主，无论是在初治还是既往接受免疫化疗的复发难治性（R/R）WM患者中，伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼和阿可替尼的疗效良好，有效率约在90%以上。但是，BTK抑制剂单药治疗的缓解深度差强人意，绝大多数患者只能达到部分缓解（PR），少数患者（约20%）能达到非常好的部分缓解或更好的疗效（≥VGPR），极少数患者能达到完全缓解（CR），而且患者需要持续用药。另外，BTK抑制剂的疗效与WM基因表型密切相关。伴MYD88突变和CXCR4野生型WM患者BTK抑制剂治疗的疗效良好，缓解率几乎达到100%，＞50%的患者可达到≥VGPR的相对深度缓解；而伴MYD88突变和CXCR4突变患者BTK抑制剂治疗的缓解率为80%-90%，多数患者可达到PR，少数患者达到VGPR，如果接受以利妥昔单抗为基础的治疗方案，患者可能能够获得更深度的缓解。约5%-10%的WM患者为MYD88野生型，这些患者的BTK和下游NF-κB无明显活化，导致BTK抑制剂治疗反应较差，建议采用以免疫化疗为主的治疗方案。

目前，PI3K抑制剂还没有获批WM适应症。但根据临床研究数据可以看出，PI3K抑制剂单药治疗或与利妥昔单抗联合治疗R/R（包括对BTK抑制剂耐药）WM的疗效良好。CXCR4突变WM患者的PI3K通路高度活化，因此，在接受PI3K抑制剂与BTK抑制剂治疗时可产生协同作用，提高疗效。此外，CXCR4抑制剂和BCL-2抑制剂的临床研究也正在进行，未来有可能作为复发患者的后线选择。

根据我的临床经验，WM患者的一线治疗无论是采用BTK抑制剂还是免疫化疗，患者复发时互换两种治疗方案，即一线选择BTK抑制剂治疗的患者，复发时使用免疫化疗；一线选择免疫化疗的患者，复发时使用BTK抑制剂。这种序贯的、调整治疗策略的方法能够使患者获得同样的生存获益，这也显示了免疫化疗方案在WM治疗中的独特地位。

无论是WM还是其他惰性B细胞淋巴瘤，包括CLL、MZL、白血病样非淋巴结性惰性MCL、FL和HCL，在没有治疗指征的情况下，基于循证医学的最佳治疗方式均为等待和观察，并非一经诊断就需要治疗。梅奥诊所（Mayo clinic）发表的大规模随访数据显示，20%左右的CLL患者（尤其是老年CLL患者）终身无需治疗。

WM的治疗也是同样的道理。根据临床经验来看，通过常规体检、血常规或生化检查等筛查出的无症状WM患者，大概随访3-5年可能才需要接受治疗，在3-5年内患者无需进行任何治疗也能够像正常人一样生活。出现症状后进行治疗所获得的结局与早期治疗的结局相同或可能更好。因此，无症状患者在无治疗指征的情况下无需治疗。

那么哪些WM患者需要治疗呢？出现肿瘤B症状、疾病相关的血细胞减少（明显的贫血和血小板减少）、症状性淋巴结肿大或器官肿大、周围神经病变、淀粉样变性、冷凝集素病和冷球蛋白血症等才需要治疗。特别需要强调的是，IgM水平并不是WM需要接受治疗的指标，不同患者的IgM水平高低跟临床症状没有必然的联系。如果患者IgM水平特别高，如超过70g/L或者100g/L，这些患者往往会产生高粘滞血症缺氧的表现，需要进行治疗。

一线医院或者基层医院对WM的诊疗还存在困难。首先，WM是一种罕见疾病，按照目前的流行病学资料推算，中国每年新诊断的WM患者约有500例，按照目前中位生存10年左右来推算，中国WM患者大概有5000-10000例，这属于小样本人群。另外，WM的诊断需要较好的综合血液病理诊断条件，在基层医院很难开展。如果遇到这类患者，建议基层医院的医生往上级医院推荐。明确诊断后，患者的后续治疗可在基层医院随诊，定期到上级医院来复查，必要的时候调整治疗方案。

其次，WM的治疗难度不大，可以采用免疫化疗（RCD方案或者BR方案）或者BTK抑制剂。对于不适合化疗的老年患者，使用BTK抑制剂单药治疗疗效良好。总体来说，一线或二线治疗难度并不大。但WM患者与其他惰性B细胞淋巴瘤患者相同，目前为止并不能完全治愈，患者可能会出现反复复发，因此三线或四线治疗难度显著增加。此外，伴有基础疾病的老年患者治疗难度较大，需要根据患者的体能状态和年龄来调整治疗策略。

最后，需要提高WM的鉴别诊断能力。中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会与中华医学会血液学分会联合制定了《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南(2022年版)》，2022年8月在中华血液学杂志发表。如果相关医生能够很好的阅读和应用该指南，应该会显著提升对WM的诊断和治疗水平，为更多的患者带来获益。另外，R/R患者还需要新的治疗药物，CXCR4抑制剂、BCL-2的抑制剂和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法在R/R WM中的疗效是值得期待和探索的。