KEYNOTE-826研究结果再更新，宫颈癌免疫治疗的健康相关生活质量可观，或为治疗新选择

前言

背景

晚期或复发性宫颈癌患者的治疗目标是延长生命，同时保持或改善HRQL。含铂化疗（顺铂或卡铂）和紫杉醇联合或不联合贝伐珠单抗是治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌的标准一线治疗。GOG-240研究结果表明，含铂化疗中加入贝伐珠单抗可改善总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。尽管在化疗中加入贝伐珠单抗会产生额外的毒性，但治疗并未对生存质量造成负面影响。

在KEYNOTE-826研究预设的首次中期分析中，含铂化疗中加入抗PD-1单抗帕博利珠单抗联合或不联合贝伐珠单抗，作为PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1的、持续性、复发性或转移性宫颈癌的一线治疗，显著提高了主要研究终点OS和PFS，（OS HR 0.64，95%CI 0.50-0.81，p<0.001；PFS HR 0.62，95%CI 0.50- 0.77，p<0.001），全人群（意向治疗人群）（OS HR 0.67，95%CI 0.54-0.84，p<0.001；PFS HR 0.65，95%CI 0.53-0.79，p<0.001），PD-L1 CPS≥10患者（OS HR 0.61，95%CI 0.44-0.84，p=0.001；PFS HR 0.58，95%CI 0.44-0.77，p<0.001）；毒性可控。为评估OS和PFS的改善是否伴随HRQoL的改变，患者报告结局（PRO）作为KEYNOTE-826研究中预设的次要和探索性研究终点进行评估。

方法

多中心、随机、III期KEYNOTE-826研究的入组标准包括年龄18岁或以上、组织学证实患有持续性、复发性或转移性宫颈腺鳞癌、腺癌或鳞状细胞癌，根据RECIST v1.1评估可测量病灶；足够的肿瘤组织以测定PD-L1表达状态；既往未接受过系统化疗（既往放疗，包括放化疗，如果在随机分组前至少2周完成且所有相关毒性均已消除，则允许进行放疗；允许对非中枢神经系统病灶进行姑息性放疗1周洗脱期）；ECOG评分为0或1。

排除标准包括已知的活动性中枢神经系统转移、癌性脑膜炎或两者；过去3年内正在发展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤；在过去7天内诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇治疗（＞10mg/天的强的松当量）或任何形式的免疫抑制治疗；过去2年需要全身治疗的活动性自身免疫疾病（疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制剂）；需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或正患有肺炎；需要全身治疗的活动性感染；活动性结核病；以及已知的HIV感染史或乙型肝炎病毒感染史或已知的活动性丙型肝炎病毒感染。

患者行每3周一次帕博利珠单抗（200mg）静脉注射治疗，持续35周期；安慰剂组患者按照相同流程接受安慰剂治疗。所有患者还接受紫杉醇（175mg/m²）和顺铂（50mg/m²）或卡铂（AUC 5mg/mL/min），每3周一次，共6周期。与申办方协商后，可继续对具有持续临床获益的患者进行化疗，不会产生不可耐受的不良事件。两治疗组患者每3周行一次贝伐珠单抗（15mg/kg）治疗，由研究者决定，同时进行化疗和维持治疗。治疗至规定周期数，或至疾病进展、不可耐受毒性、撤回同意或其他治疗要求。研究者可自行决定中断或停止试验以控制毒性。

主要研究终点为根据RECIST v1.1研究者评估的PFS和 OS。次要研究终点为客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、根据RECIST v1.1研究者评估的12个月PFS率，以及盲法独立中央审查根据RECIST v1.1评估的PFS。每个治疗组的不良事件发生率为次要研究终点。预设的次要PRO终点是与基线相比QLQ-C30 GHS-QoL评分的变化。预设的探索性PRO终点是由QLQ-C30、EQ-5D-5L和EORTC QLQ-CX24症状量表评估的患者报告的生活质量变化。

结果

2018年11月20日至2020年1月31日期间，617例患者随机入组，其中帕博利珠单抗组308例，安慰剂组309例（图1）。548/617例（89%）患者PD-L1 CPS≥1（帕博利珠单抗组，n=273；安慰剂组，n=275）。两组患者的基线特征相似。帕博利珠单抗组中138/308例（45%）患者和安慰剂组119/309例（39%）患者为非白人（65例[21%]和45例[15%]为亚洲人）。帕博利珠单抗组110例（36%）和安慰剂组121例（39%）为西班牙裔。从随机化至数据截止（2021年5月3日）的中位时间为22.0个月（IQR 19.1-24.4）。587/617例（95%）患者（帕博利珠单抗组290例，安慰剂组297例）患者纳入PRO分析（即接受至少一周期治疗，并完成至少一次基线后PRO评估；图1）。全人群PRO分析包括完成至少一次QLQ-C30评估的562例患者、完成至少一次EQ-5D-5L评估的566例患者和完成至少一次QLQ-CX24评估的558例患者。

图1. 研究设计

图2A显示了帕博利珠单抗组和安慰剂组的QLQ-C30 GHS-QoL与基线评分的平均变化。QLQ-C30 GHS-QoL基线平均分分别为63.0（SD 23.3）和66.3（21.9）。在次要研究终点评估中，在次要终点评估中，帕博利珠单抗组和安慰剂组全人群QLQ-C30 GHS-QoL评分从基线到第30周（PRO主要评估时间点）的最小二乘平均变化分别为-0.3（95%CI -3.1-2.6）和-1.3（-4.2-1.7）；GHS-QoL评分的最小二乘平均值组间差异为1.0（95%CI -2.7-4.7；p=0.60）（表1）。在PD-L1 CPS≥1的患者中，从基线到第30周，帕博利珠单抗组和安慰剂组的QLQ-C30 GHS-QoL评分的最小二乘平均变化为0.6（95%CI -2.4-3.5）和-0.8（-3.9-2.4）（组间差异为1.3，95%CI -2.6-5.2；p=0.50）。

图2. PRO评分变化

表1. QLQ-C30 GHS-QoL评分、QLQ-C30生理功能评分和EQ-5D-5L VAS较基线的平均变化

从基线到第30周，两个治疗组的QLQ-C30生理、角色、社会和认知功能量表的最小二乘平均变化较差（即功能变差），但两组患者情绪功能评分均有所改善（图3A）。在第30周，QLQ-C30生理功能评分无组间差异（表1）。

帕博利珠单抗组中122/290例（42%）患者和安慰剂组中85/297例（29%）患者的QLQ-C30 GHS-QoL评分有所改善（定义为在研究期间的任何时间评分提高≥10分，经下次随访证实；p=0.0003）；分别有104例（36%）和140例（47%）患者评分稳定（定义为研究期间的任何时间评分变化<10分，经下次随访证实）；分别有44例（15%）和48例（16%）患者评分降低（定义为在不符合改善或稳定评分标准的患者中，在研究期间的任何时间评分降低≥10分）（图3D）。帕博利珠单抗组QLQ-C30 GHS–QoL的总改善或稳定率为226/290（78%），安慰剂组为225/297（76%）（p=0.27）。在QLQ-C30生理功能方面，帕博利珠单抗组的总改善或稳定率为214/290（74%），安慰剂组为224/297（75%）（p=0.67）；分别有75例（26%）和63例（21%）患者的QLQ-C30生理功能评分有所改善（p=0.090），139例（48%）和161例（54%）患者的评分稳定，58例（20%）和53例（18%）患者的评分下降（图3D）。

图3. PRO评分从基线至第30周的变化

帕博利珠单抗组QLQ-C30 GHS-QoL的中位生活质量评分下降时间（TTD）未达到（NR；95%CI 13.4个月-NR），安慰剂组为12.9个月（6.6-NR）（HR 0.84，95%CI 0.65-1.09，p=0.19）（图4A）。帕博利珠单抗组QLQ-C30生理功能评分的中位TTD为8.9个月（95%CI 6.0-19.7），安慰剂组为10.6个月（7.0-NR）（HR 1.11，95%CI 0.87-1.42；p=0.39）（图4B）。

图4. PRO评分的Kaplan-Meier评估TTD

在研究期间，EQ-5D-5L VAS评分在第51周前与基线基本相似（图2B）。帕博利珠单抗组和安慰剂组的EQ-5D-5L VAS评分的基线最小二乘平均分分别为70·5（SD 21·3）和71·9（20·2）。帕博利珠单抗组和安慰剂组的EQ-5D-5L VAS评分从基线到第30周的最小二乘平均变化分别为0.3（95%CI -2.2-2.8）和-1.5（-4.1-1.1）。两治疗组间的最小二乘平均差异为1.8（95%CI -1.6-5.1；p=0.29）（表1，图3B）。

帕博利珠单抗组的EQ-5D-5L VAS中位TTD为NR（95%CI 17.2个月-NR），安慰剂组为7.7个月（6.0-NR）（HR 0.75，95%CI 0.58-0.97，p=0.027）（图4C）。

帕博利珠单抗组EQ-5D-5L VAS评分的总改善或稳定率为227/290（78%），安慰剂组为213/297（72%）（p=0.033）；帕博利珠单抗组中124/290例（43%）患者和安慰剂组中108/297例（36%）患者的评分有所改善（定义为在研究期间的任何时间评分提高≥7分，经下次随访证实；P =0.058），分别有103例（36%）和105例（35%）患者评分稳定（定义为在研究期间的任何时间评分变化<7分，经下次随访证实），分别有45例（16%）和66例（22%）患者评分下降（定义为在不符合改善或稳定评分标准的患者中，在研究期间的任何时间评分降低≥7分）（图3D）。

QLQ-CX24子量表评分从基线到第30周的变化见图3C。从基线到第30周，除周围神经病变QLQ-CX24评分上升外，两组患者的QLQ-CX24子量表评分均有所下降（即症状改善）或保持不变。

两组间QLQ-CX24子量表的改善或稳定率相似。与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组患者在QLQ-CX24淋巴水肿、更年期症状和症状体验方面的得分有所改善的比例略高，而QLQ-CX24子量表评分下降的患者在安慰剂组更多（图3D）。

结论

持续性、复发性或转移性宫颈癌患者在化疗中加入帕博利珠单抗对HRQoL无负面影响。除了KEYNOTE-826中观察到的有效性和安全性外，这些HRQoL数据支持了帕博利珠单抗的获益以及免疫治疗在诊断为持续性、复发性或转移性宫颈癌的不同人群中的价值。