在体液免疫响应过程中,生发中心B细胞往复进行着自然选择循环,用以筛选出高亲和力B细胞受体。这一过程是由生发中心B细胞的高频体细胞突变和克隆扩增来实现的,并且,严格依赖于B细胞从滤泡辅助性T细胞(T follicular helper)中所接收到的阳性选择信号【1,2】。滤泡辅助性T细胞可以维持一部分生发中心B细胞生存,并且分化为记忆性B细胞和浆细胞,或者进入另一个循环的增殖和突变。短时程诱导的Myc-或mTORC1-生物合成通路,在细胞积累下一个增殖突变循环所需生物活性物质方面,具有至关重要的作用【3,4,5】。 生发中心B细胞高频突变和增殖的特性使得其癌变的几率大大增加【6,7】。因此,免疫系统相关恶性肿瘤大部分都是由B细胞所引起的,最为常见的是弥散性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphomas,简称DLBCL),这类肿瘤根据其转录谱,一般可以分为生发中心B细胞样(germinal center B-like)DLBCL和活化的B细胞样(activated B-like)DLBCL两类【8】。近期,根据其不同的生物特征以及突变图谱,DLBCL也更新了分类方式【9,10】。在这些类型中,临床上最为难治的是MCD/5型,这是活化B细胞样DLBCL的一类亚群,其特征主要表现为淋巴节外弥散(extranodal dissemination)以及高比例的增殖细胞。MYD88和CD79B对反复体细胞突变可以通过慢性活化Toll样受体以及B细胞受体信号通路来驱动这些淋巴瘤细胞增殖;而TBL1XR1突变使得这些细胞具有后生发中心记忆性B细胞表型。当然,形成这些癌变相关表型的分子机制仍旧不得而知。 1月19日,来自美国纽约Weill Cornell Medicine的Ari Melnick研究组在Science上发表题为BTG1 mutation yields supercompetitive B cells primed for malignant transformation的文章,就上述问题进行了系统研究。 BTG1(B cell translocation gene 1)突变是生发中心B细胞淋巴瘤的特异性突变之一,并且其致癌能力可以说是具有细胞特异性。学界认为,BTG1突变可以在遗传水平定义一类BLBCLs亚群,且这一亚群难于治疗。首先,作者构建了B细胞条件性突变BTG1【Gln36→His (Q36H)】的小鼠,Btg1Q36H 细胞大量取代野生型B细胞,尤其是在生发中心中。这一竞争能力是由MYC依赖的生长信号所诱导的。野生型BTG1与多种mRNA相结合,包括MYC以及MYC的靶标基因,而这一功能在Btg1Q36H中明显缺失。BTG1突变可以促进MYC的mRNA装配至多聚核糖体(polysomes)之上,并且,在人类和小鼠中,微微上调MYC蛋白诱导水平以及MYC+B细胞比例。这些结果表明,BTG1突变的细胞响应滤泡辅助性T细胞的阳性克隆选择信号阈值较低。尤其值得注意的是,Btg1突变的生发中心B细胞细胞周期时程也有所变化,即S期加快,进入下一个细胞周期循环的时间也缩短。随后,作者通过Bcl2驱动的小鼠淋巴瘤模型,发现Btg1Q36H显著提升了发病概率,缩短了生存时长,并且,诱导小鼠产生侵入型DLBCL样淋巴瘤。Btg1Q36H淋巴瘤高度克隆扩增,并且进行高频突变,并且,随着时间延长,选择和突变循环的增加而展现出淋巴瘤发生轨迹。最后,作者通过来源于病人的数据分析,也确定BTG1突变是一类强DLBCL驱动因子。 综上所述,作者的工作指出,在获得性免疫响应中,BTG1担任着类似守门人的角色,也就是可以作为B细胞自然选择走向的决定性因素之一。BTG1突变以及造成的下游靶标变化可以导致一系列影响,在生发中心B细胞的反复循环之中,驱动细胞癌变。 文章来源https://doi.org/10.1126/science.abj7412
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参考文献
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