TC BioPharm加速推进γδ T细胞疗法，展望未来γδT细胞研发趋势

TC BioPharm公司于2014年成立于英国爱丁堡，致力于开发用于治疗癌症和严重病毒感染的新型细胞产品，尤其是现货γδT细胞。

2019年1月，TC BioPharm公司宣布完成第一个同种异体γδT细胞库的构建。细胞库将会为公司提供核心技术，以开发针对各种不同癌症类型(包括血液瘤和实体瘤）的下一代CAR-T产品的创新组合。该项目得到了欧盟Horizon 2020研究与创新计划的400万欧元资助。细胞库中的细胞由健康供体提供，能够生产出可用于治疗大量患者的储存剂量，为病人提供现货(off the shelf）γδT细胞，这意味着患者可以更快地获得治疗，同时产品成本会明显降低，产品剂量也会获得更高的一致性。

目前，该公司已经建立了3条候选管线，并正在对其未修饰的候选γδ T细胞产品进行两项临床试验。其中，OmnImmune®是一种同种异体未修饰的细胞疗法，已经完成了I期研究，正在进行II/III期研究，已经初步显示出积极的疗效。在这次合作中，TC将利用MD 安德森癌症中心的免疫分析能力，开展临床样本的相关研究，以了解患者对细胞的反应。

T细胞抗原受体（TCR）是T细胞识别外来抗原并与之结合的特异性受体，可表达于所有成熟的T细胞表面。在细胞治疗领域，我们常常提到的CAR-T疗法的T细胞大部分指的是αβ T细胞，其表面的TCR分子是由α链和β链两条异二聚体肽链组成，这类细胞约占T细胞的95%。小部分的T细胞由γ、δ链组成，约占T细胞的0.5%-5%，主要存在于上皮和粘膜组织，比如小肠、皮肤、肺等。

γδ T细胞于1986年被Brenner等在利用T细胞抗原受体制备抗体的过程中被首次发现。1988年，Davis和Bjorkman发现了γδTCＲ基因，Pardoll等验证了γδT细胞表面分子的存在。γδT细胞的TCＲ由γ和δ两条链组成，根据δ链的不同将人γδT细胞分为Vδ1、Vδ2、Vδ3三种亚型。

由于γδ T细胞自身识别肿瘤抗原无MHC限制性，且对肿瘤细胞具有较强的细胞毒作用，并且在体外、体内均能大量扩增，使得γδT细胞在肿瘤免疫治疗中有巨大的应用前景。然而，由于γδT细胞自身对肿瘤的发展具有双重作用，为了保证γδT细胞在肿瘤免疫治疗中发挥积极的抗肿瘤作用而不是促肿瘤作用，往往不会直接使用未经处理的γδT细胞进行肿瘤免疫治疗，而是使用经特异性扩增、具有特定亚型的γδT细胞进行治疗，目前研究最多、最具应用前景的是Vγ9Vδ2γδT细胞和Vδ1γδT细胞。

目前，基于γδT细胞已经开发了多种创新疗法，比如CAR-T，抗体，TCR-T等，除TC BioPharm外，国内外还有不少企业已在该领域布局。其中，国外企业研发进展较快，已注册的γδ T疗法临床试验主要集中在I期阶段；而国内方面，森朗生物、传奇生物、博生吉、药明巨诺、上海细胞治疗集团、暨德康民、瑞创生物等企业也已布局γδ T细胞疗法，其中瑞创生物RC1012（DNT细胞疗法）已进入1期临床；药明巨诺的一款GPC3 CAR-T则采取了优瑞科的γδTCR，目前也在1期临床，其它多数则尚处于临床前研发阶段。

以下列举了3家进展较快的国外代表企业：

美国Adicet Bio致力于开发基于嵌合抗原受体工程改造的γδ T细胞的新型通用免疫细胞疗法。2022年4月19日，Adicet Bio公司宣布美国FDA已授予其靶向CD20的同种异体CAR-γδ T候选产品的快速通道资格，用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

2022年11月，Adicet Bio公布了其在研同种异体y&CAR-T细胞疗法ADI-O01治疗复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的I期临床数据，ORR和CR均为100%。

LAVA Therapeutics是一家开发双特异性γδ T细胞抗体治疗癌症的公司。该公司研发了专有的Gamma-delta bsTCE平台，优化了Vγ9Vδ2 T细胞的肿瘤靶向激活，既保留了免疫细胞对肿瘤的识别和杀伤能力，又促进了针对肿瘤的免疫应答。

基于此，Lava Therapeutics建立了6条研发管线。其中，进展最快的是LAVA-051，LAVA-051是一种人源化γδ bsTCE，靶向CD1d，被开发用于治疗MM、CLL、AML等血液肿瘤，已进入临床Ⅰ期阶段。

ImCheck Therapeutics于2015年成立，致力于研发新一代针对癌症和自身免疫疾病的免疫调节抗体。其核心候选产品ICT01是一种人源化的抗BTN3A(也称CD277)单克隆抗体，可选择性地激活γ9δ2 T细胞，进一步激发免疫系统对肿瘤细胞的杀伤。

如今，γδT细胞对肿瘤的影响及其用于肿瘤免疫治疗的巨大潜力逐渐引起了人们的关注。由于γδT细胞识别肿瘤抗原无MHC限制性，γδT细胞用于肿瘤免疫治疗也许能够避免因MHC Ⅰ类分子下调而导致的免疫逃逸，同时也能够避免免疫排斥反应，尤其适用于同种异体的过继转输策略，在未来有望制备出现成的同种异体的细胞治疗产品。

在未来的研究中，仍需继续探索如何提高γδ T细胞治疗的效果以及如何逆转肿瘤微环境对γδT细胞的影响，若解决了这些问题，γδT细胞免疫治疗有望成为一种有巨大应用前景的新型肿瘤免疫疗法。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/tc-biopharm-announces-strategic-collaboration-to-advance-gamma-delta-t-cells-in-oncology/

2.SIEGERS G M，LAMB L S，JR. Cytotoxic and regulatory prop‐ erties of circulating Vdelta1+ gammadelta T cells：A new player on the cell therapy field？［J］. Mol Ther，2014，22（8）：1416- 1422. DOI：10. 1038/ mt. 2014. 104.

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