Segen公司CD228x4-1BB双抗启动临床，看ADC巨头的靶点布局

Seagen赞助的开放标签1期研究（NCT05571839）正在评估SGN-BB228在晚期黑色素瘤和其他实体瘤患者中的安全性和耐受性。该研究的次要终点包括药代动力学和抗肿瘤活性。

此外，Seagen另一款靶向CD228的ADC新药SGN-CD228A处于一期临床阶段，适应症与SGN-BB228基本相同，两者同样靶向CD228，那么CD228/4-1BB靶点有哪些特别之处？

根据公开披露信息，目前关于CD228靶点的开发仅有Seagen一家，Seagen的首款靶向CD228的管线是SGN-CD228A，目前处于临床Ⅰ期，其抗体部分hL49靶向CD228，荷载单甲基auristatin E（MMAE，微血管蛋白抑制剂）。

CD228(也称为黑色素转铁蛋白、MELTF、p97和MF12)是一种细胞表面的糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的糖蛋白，属于铁蛋白家族的转铁结合蛋白家族，并且最初被描述为一种在恶性黑色素瘤细胞上高度表达的蛋白。CD228在大多数临床黑色素瘤分离物上过表达，并且在许多其他实体瘤中也有表达，比如在间皮瘤、非小细胞肺癌（NSCL）、乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌中都有高度表达。

起初，开发人员对人CD228的特异性单克隆抗体（mAbs）进行了评估，并根据结合特性、内化特性和作为ADC的细胞毒性活性选择了一个主导抗体。然后8个MMAE通过β-葡萄糖醛酸酶可清除的连接剂与之结合，该连接剂结合了PEG侧链和自稳定的马来酰亚胺，以实现均匀的结合，降低血浆清除率并提高临床前抗肿瘤活性。

此外，在鳞状NSCLC模型中，单剂量1.0mg/kg产生6/6个持久反应（DRs）。在NSCLC PDX模型中也获得了类似的结果，4个模型中的3个在1.0mg/kg的剂量下实现了肿瘤延迟或DRs，在3.0毫克/千克时实现了持久CRs。在小鼠TNBC PDX临床试验中（n=22），SGN-CD228A即使在低表达的PDX模型中也能获得持久的CRs。

综上可知，CD228是一个高表达的癌细胞靶点，SGN-CD228A在体外和体内显示出强大的抗肿瘤活性。

4-1BB受体（CD137，TNF-RSF9）是抗原特异性T细胞表达的活化诱导分子，与配体4-1BBL的结合能够增加T细胞的存活、增殖和细胞因子的产生，因而4-1BB+T细胞被认为是真正的肿瘤特异性活化T细胞群。

这些细胞表达多种TCR，这些TCR对多种肿瘤源性肽具有特异性。此外，它们在靠近肿瘤的部位普遍存在，并且在体内外杀死肿瘤细胞方面具有独特性，这引起了人们对其在不同免疫治疗策略中的潜在作用的兴趣。

目前，以4-1BB为靶点的单克隆抗体和双抗已在癌症患者中显示出其抗肿瘤的疗效，许多临床试验正在进行中，以测试其在不同的免疫治疗组合中的疗效。此外，在过继性T细胞治疗的背景下，分离和扩大这一群体的可能性变得很有希望，以产生效应抗肿瘤T细胞。4-1BB的胞内结构域被引入抗CD19 CAR-T细胞，FDA已批准用于治疗儿童B细胞白血病和难治性B细胞淋巴瘤。

Seagen成立于1998年，虽然只有20多年的历史，却成为了全球ADC药物研发领域的头部企业。根据公开披露信息，Seagen目前拥有3个自主研发的上市ADC，1个合作开发的上市ADC，另外还有4款正处于临床阶段的ADC。上市的自主研发的3款ADC分别为：靶向CD30（2011年上市），靶向Nectin-4（2019年上市），靶向TF（2021年上市）。

2022年9月ADC巨头Seagen与γδT领军企业LAVA Therapeutics达成了一项全球独家许可协议：Seagen将获得LAVA-1223的全球开发、制造和商业化权益；LAVA 将获得5000万美元预付款、大约6.5亿美元的里程碑金额，以及一定比例的销售分成。此次Seagen引进的LAVA-1223为EGFR靶向的γδT细胞募集双抗，是LAVA公司依托其专有的Gammabody双特异性γδ T细胞平台研发，目前处于临床前研究阶段。同时，此次协议也代表了ADC巨头Seagen正式涉足双抗药物行业，将大大有利于Seagen拓展新的管线。

目前LIV1靶点处在临床阶段的仅有Seagen开发的Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A），抗体部分为靶向LIV1的人源化IgG1单抗SLC39A6，Linker-payload为Seagen经典的mc-VC-MMAE。

▲ Seagen研发管线（来源：官网）

Adcetris的抗体部分为靶向CD30的嵌合IgG1单抗—cAC10。从2011年上市至今已围绕治疗经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）获批6个适应症。

Padcev的抗体部分为靶向Nectin-4的全人源IgG1单抗—(AGS-22C3)。2019年12月19日，FDA批准Seagen和Astellas联合开发的Padcev上市，治疗曾经接受过铂基化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

Tivdak的抗体部分为靶向TF的全人源IgG1单抗。2021年9月20日，FDA批准Seagen和Genmab联合开发的Tivdak上市，用于治疗在化疗期间或化疗后病情进展的复发性或转移性宫颈癌成人患者。

RC48-ADC的抗体部分为靶向Her2的人源化单抗RC48。2021年6月9日在中国获批，8月8日，Seagen以2亿美元首付款，以及潜在24亿美元总里程碑付款与荣昌生物达成一项全球独家许可协议，包括爱地希在一定地区内（主要指亚洲以外的其他区域）的全球开发和商业化的独占权。

Seagen在2022年更新了研发管线，又增加了3个在2022 Q1进入或即将进入临床I期的ADC，以下对Early-stage Popeline中的6个ADC进行梳理，包括SGN-CD228A，SGN-B6A，SGN-STNV，SGN-PDL1V，SGN-B7H4V，SGN-ALPV。目前该6款ADC均还没有看到临床数据。

• SGN-CD228A的抗体部分hL49靶向CD228，荷载MMAE
• SGN-ALPV的抗体部分h12F3靶向胎盘磷酸化酶ALPP和ALPP2，荷载MMAE
• SGN-B7H4V的抗体部分H7B41001靶向免疫检查点配体B7H4，荷载MMAE
• SGN-B6A的抗体部分15H3靶向整合素β-6
• SGN-STNV靶向STn(Sialyl-Thomsen nouveau)

• SGN-PDL1V是一种新型的、以PD-L1为靶点的ADC

ADC作为一种治疗方法前景向好，未来的可应用范围甚至很可能会超出肿瘤治疗领域。虽然近年来，ADC药物已经获得前所未有的突破，多款药物已经开始造福肿瘤患者，未来的发展主要有以下几种挑战：复杂的制备工艺；ADC药物的脱靶毒性；肿瘤靶向和有效载荷释放；耐药性等。

Seagen作为行业内首屈一指的ADC药企，其ADC药物取得不断突破的同时，期待可以引起更多研究学者对该领域的关注，并使ADC药物进入快速发展期，可以预测的是：未来ADC市场规模仍将保持高速增长，竞争也会更加激烈，不断地创新才能带动该领域向前发展。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/pieris-pharmaceuticals-announces-5-million-milestone-from-seagen-for-initiation-of-phase-1-trial-of-cd228-x-4-1bb-bispecific-molecule-mabcalin-sgn-bb228-prs-346-/