ARIC研究的最新事后分析结果
进一步研究发现,CKD4期患者,特别是eGFR(基于胱抑素C,且使用CKD-EPI公式)<30ml/min/1.73㎡和UACR水平较高的患者,脑白质体积增加和脑萎缩的风险较高。更重要的是,脑萎缩可由微梗死引起,所以脑萎缩不一定意味着神经退行性疾病¹⁻²。
越辩越明,专家解读²
01
回顾既往,综合评价
既往研究显示,eGFR水平与神经退行性疾病缺乏相关性,这与本报告一致。一项对50例接受长期血液透析的患者尸检研究发现,无阿尔茨海默病的病理改变证据。另一项对CKD死者的大脑神经病理学研究发现,小动脉硬化的患病率(73%)较高,并且依然未发现阿尔茨海默病的病理改变证据。在“90+研究”中,对166例平均年龄为93岁的社区参与者研究后发现,基于胱抑素C计算的eGFR水平与β-淀粉样蛋白之间无关联。
最近,关于肾-脑轴的一系列研究发现,基于胱抑素C计算的eGFR优于肌酐。与肌酐不同,胱抑素C受蛋白质、肌肉量和年龄的影响较小。由于认知障碍的研究重点人群为老年患者,所以基于胱抑素C的eGFR更适用于肾-脑轴研究。值得注意的是,在Scheppach等的研究中,评估了其他eGFR的生物标志物,进行了敏感性分析,发现肾功能评估方法并未改变肾功能与脑部白质和皮质的变化趋势。这种研究方法,进一步增加了研究结果的可信度。
02
上下求索,寻因病理机制
那么,为什么CKD可以导致微血管损伤呢?尿毒症环境被怀疑为促进脑部微血管损伤的因素,包括慢性炎症、残留尿毒症毒素和血管钙化。除此以外,CKD相关的磷酸盐过量、血管钙化抑制系统受损和盐潴留也是引起小动脉损伤,进而导致微出血和脑微血管疾病的风险因素(图1)。体内外研究均表明,CKD可导致微血管损伤,特别是脑微出血,且与尿毒症毒素、内毒素和尿素相关。但需要进一步研究来阐明小胶质激活相关机制。
图1 CKD导致脑微血管疾病的病理机制
备注:AGEs为晚期糖基化终产物;小胶质包括尿毒症毒素、内毒素和尿素
03
防患未然,关注风险人群
确定CKD认知障碍的高风险人群是有利于临床管理的。目前,长期透析患者已被认为是认知障碍的高风险人群,然而,并不清楚早期CKD患者是否具有类似风险。Scheppach等认为基于胱抑素C的eGFR<30ml/min/1.73㎡的CKD患者,其认知障碍的发生风险较高,但其他既往研究则认为处于更高eGFR水平的CKD患者也有较高的认知障碍发生风险。
总之,越来越多的证据表明,CKD是脑部微血管病的风险因素,而脑部微血管病是CKD患者认知功能障碍的独立危险因素。基于现有证据,钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、肾素-血管紧张素系统阻滞剂(RASi)可延缓CKD进展,并减少心血管事件的发生风险。那么上述药物可否延缓CKD患者的脑部微血管病进展,甚至降低疾病的发生风险呢?专家认为,这是下一步的研究重点。此外,还需明确认知障碍的风险人群,以最大限度的改善CKD患者的预后。
参考文献:
1. Scheppach JB, Wu A, Gottesman RF, et al. Association of Kidney Function Measures With Signs of Neurodegeneration and Small Vessel Disease on Brain Magnetic Resonance Imaging: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am J Kidney Dis. 2022 Sep 27:S0272-6386(22)00913-1.
2. Lau WL, Fisher M. New insights into cognitive decline in chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2022 Dec 2.