2022 ASH | 易树华教授：泽布替尼联合伊沙佐米加地塞米松治疗初治症状性LPL/WM的前瞻性、单中心Ⅱ期临床试验的初期结果
2022年12月10 日-13日，第64届美国血液学会（ASH）年会正在新奥尔良举行。在这个血液学界最高规格的会议上，许多前沿临床研究最新结果将一一公布。来自中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）易树华教授及团队开展的泽布替尼联合伊沙佐米加地塞米松治疗初治症状性淋巴浆细胞淋巴瘤/ 华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）的前瞻性单中心Ⅱ期临床试验的初期结果入选本次大会的壁报。在此之前，这一创新研究也入选了华氏巨球蛋白血症（WM）领域的最高学术会议：华氏巨球蛋白血症国际研讨会(International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia ,IWWM)，第11届IWWM国际大会的口头报告。本篇文章将结合两次会议发表的研究结果进行解读，并特邀中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）易树华教授点评此次研究成果，以供读者参考。
LPL/WM 是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，由小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成。目前NCCN指南与IWWM国际WM治疗共识尚无统一的一线治疗推荐。本研究是一项由研究者发起的Ⅱ期临床试验（NCT04463953），目的是在新诊断的有症状WM的中国患者中评估泽布替尼、伊沙佐米和地塞米松(ZID)联合治疗的疗效和安全性。
治疗方案和用药剂量如下图所示。
研究主要终点为：6个周期诱导治疗后的≥VGPR（非常好的部分缓解）率，次要终点：无进展生存期（PFS），缓解持续时间（DOR），至下次治疗时间（TTNT）以及总缓解率（ORR）。
入组患者基线数据：
20例患者完成诱导治疗的最佳疗效：ORR达100%，均为主要缓解率（MRR），≥VGPR率达50%。中位治疗持续时间为15.7（6.0-27.2）个月，方案对WM起效迅速，中位起效时间和最佳缓解时间分别是1.1个月和4.6个月，中位至VGPR时间是6.1（2.1-16.3）个月。
治疗后所有Hb均恢复正常和IgM水平均有下降，至响应时间为2.0(0.8-15.63)个月。
治疗前后肿瘤负荷变化情况：该方案能够清除肿瘤细胞，治疗前后中位最大肿瘤径线乘积（SPD）分别为5.33cm2和1.19cm2，治疗前后流式细胞仪监测BM中位肿瘤细胞分别为8.05%和1.06%。
中位随访18.1个月，研究者评估中位PFS未达到，无死亡病例，一例部分缓解（PR）患者停药10周时出现疾病进展，3例患者治疗中间出现过IgM反弹。但这些患者均为无症状性即无二次治疗指征。
研究者评估的PFS Kaplan-Meier曲线
安全性：
一例患者因严重丘疹而停用，失眠是最常报告的1-2级不良事件（AE）（5/20），仅两例患者发生≥3级AE，包括皮疹和中性粒细胞减少。
不计因果关系TEAEs
ZID方案在初诊WM患者中可快速达到深度缓解且安全性良好。MRR达100%，≥VGPR率达50%，中位至缓解时间1.1个月。ZID方案是全口服的有限时间治疗方案，不良反应轻微，目前该研究正在进行中，期待后续数据报道。
LPL/WM临床表现上兼具淋巴瘤和骨髓瘤的特征，生物学机制上单克隆淋巴细胞和浆细胞两者都可以是LPL/WM的肿瘤细胞1, LPL/WM对抗淋巴瘤治疗、抗骨髓瘤治疗药物均表现出治疗敏感性2,3,4,5。既往无论是免疫化疗方案，含蛋白酶体抑制剂方案或是BTK抑制剂均有研究发现：获VGPR及以上的深度缓解WM患者相比未达到的患者，PFS显著延长6,7。
近年来，BTK抑制剂单药用于初治和复发/难治的WM整体展现出良好疗效，整体ORR在90%以上8,9,10。Ⅲ期ASPEN研究队列1结果显示：泽布替尼较伊布替尼提高了MYD88突变型WM患者的治疗效果，IRC评估VGPR率分别为28.4%和19.2%，虽不具有显著意义，但泽布替尼较伊布替尼的安全性更高，≥3级AE、因AE导致停药、致死性AE、房颤/房扑、高血压和轻微出血等不良反应的比例均较低11。最新2023年WM NCCN指南 V1版中，泽布替尼已被列为初始治疗/既往接受过治疗的WM/LPL的首选治疗方案之一(1类推荐) 12。
基于WM生物学特点，我中心开启这项研究，期望ZID方案发挥出协同作用，将患者体内癌变的浆细胞和淋巴瘤细胞均予以清除，达到深度缓解，让患者实现更好的生存获益。同时ZID是有限周期用药、纯口服的方案，可以一定程度上减轻患者经济负担。截至目前，本研究累计纳入20例初治WM患者，最佳缓解MRR达100%，≥VGPR率高达50%。就这一初步结果而言，ZID一线治疗WM已经展现了很好的疗效，同时方案具有非常好的安全性，为治疗WM，贡献了一种优化BTK抑制剂使用的新思路。后面，我们将继续进行这项研究，期待研究的进一步数据，可以看到患者实现更好的生存获益结果。
易树华 教授
医学博士 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所） 国家血液系统疾病临床医学研究中心 主任医师、硕士研究生导师 中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第六届委员、学术秘书 中国华氏巨球蛋白血症工作组组长 中国滤泡性淋巴瘤工作组副组长 中国免疫学会血液免疫分会委员 中国实验血液学会血液免疫学组委员 天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员 天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员 天津市医疗健康学会血液学专委会第一届委员 天津市血液与再生医学会第一届委员 天津市中西医结合学会专业委员会青年委员 2016.2-2016.9 美国MD Anderson癌症中心访问学者 2016.9-2019.1 美国City of Hope国家医学中心博士后 以第一作者/通讯作者发表SCI20余篇，综述10余篇。作为执笔专家参与制定《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014和2018年版）》，《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版) 》及《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗专家共识（2016年版） 》。副主编论著1部，参编论著5部。《中国肿瘤临床》青年编委，《白血病・淋巴瘤》通讯编委 获得国家自然科学基金3项、天津市自然科学基金、协和青年教师基金及多种横向基金。作为骨干参与国家科技支撑计划、国家自然科学基金、创新工程等5项
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