Lyell公布自体TIL及ROR1靶向CAR-T数据，利用表观遗传重编程助力ACT疗法

2022年11月17日/医麦客新闻 eMedClub News/--2022年11月7日，临床阶段T细胞重编程公司Lyell Immunopharma公布其TIL和CAR-T候选产品的最新临床前数据，这些数据表明现有技术可能产生更有力的T细胞，对某些侵袭性实体肿瘤癌症有持久的抗肿瘤功能。详细信息将在第37届癌症免疫治疗协会（SITC）年会上展示。

LYL119是一种第二代靶向ROR1的CAR-T疗法，通过可堆叠的重编程技术生产，包括NR4A3基因敲除以及Stim-R™，NR4A3基因敲除和c-Jun过表达的结合，增强了ROR1 CAR T细胞的功能活性。NR4A3和c-Jun都在激活蛋白1（AP-1）转录因子途径中发挥作用，该途径在调控T细胞功能方面起着关键作用。

在临床前实验中，这种重编程的CAR-T细胞产生了更高水平的细胞因子，细胞持久性增加，重复性抗原刺激后抑制性受体的表面表达减少，体内肿瘤控制得到了明显改善。这项研究进一步证实，重新规划T细胞中的AP-1转录因子途径可能会延迟衰竭并改善抗肿瘤功能。

Stim-R™是Lyell的新表观遗传重编程技术，Stim-R是一种合成细胞模拟物，可以介导精确的信号分子呈现，以产生各种靶向ROR1的CAR-T细胞产品。这项研究表明，Stim-R能产生有效的CAR-T细胞产品，具有更强的多功能性、持久性、抗肿瘤活性，并且可以在体外反复抗原刺激后减少衰竭。

Lyell创立于2018年6月，是一家临床阶段的T细胞重编程公司，旨在通过开创新型T细胞重编程技术解决ACT治疗实体瘤的主要障碍，除上文中提到的技术平台外，还有Gen-R™和表观遗传再生技术，公司管线除CAR-T和TIL外还涉及到了TCR细胞疗法。

▲ Lyell管线 图源：公司官网

该公司的TCR管线均与GSK合作开发，在今年10月25日， GSK在对自己的内部管线进行战略审查后终止了与 Lyell 的细胞治疗合作开发协议，Lyell 表示，合作的终止不会对其运营产生重大影响，但将停止协议涉及到的TCR候选药物LYL331和LYL132的进一步开发。

遗传和表观遗传变化都是癌症发生、肿瘤进展和转移的重要因素，表观遗传学改变会影响多种致癌基因与抑癌基因途径，也会影响免疫细胞的激活、分化和功能促进癌症的发生。基于表观遗传学的治疗旨在调节影响免疫细胞、其他正常细胞以及癌细胞中各种信号通路的转录编程，从而实现对肿瘤的治疗。

表观遗传机制在肿瘤微环境内的细胞中起着决定性作用，包括各类免疫细胞，例如髓系细胞、NK细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞以及Treg细胞等，表观遗传调控影响这癌细胞、免疫细胞、基质细胞、癌细胞和免疫细胞之间的相互作用以及肿瘤微环境的状态。目前，有多项在研的表观遗传药物，但这种药物在晚期肿瘤中并没有足够的疗效，在实体瘤中倒是有不错的进展：表观遗传与ICIs的联合疗法表现出了持续的抗肿瘤反应。

近期有不少研究表明，通过表观遗传调控可以影响T细胞的耗竭、定义记忆性CD8+T细胞分化，改善T细胞的功能，增强杀伤性T细胞杀死肿瘤细胞的能力，将表观遗传学与过继性细胞疗法相结合，也是治疗肿瘤一种行之有效的方式。

表观遗传调节本身可以诱导强大的抗肿瘤免疫，近年来，布局表观遗传学疗法的公司越来越多，也不局限于表观遗传药物本身，Lyell通过表观遗传技术开创新的过继性细胞疗法，虽然不久前终止了与GSK的合作，但其所有候选药物在临床前试验中都表现出了这种重编程的有效性。此外，Omega Therapeutic的OTX-2002是一种mRNA表观遗传调控疗法，目前已经了1/2期临床试验的首例给药。表观遗传技术有希望推动现有癌症治疗药物的发展，期待在未来的临床试验中证实其应用前景。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/lyell-immunopharma-presents-new-data-at-sitc-highlighting-its-growing-pipeline-of-t-cell-reprogramming-technologies-and-product-candidates-targeting-solid-tumors

2.https://lyell.com

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