“三国时代”（下） | 细胞免疫治疗

撰文 | 王文博

wbwangsimm@gmail.com

合作关系：强强联合

Kite公司一直在寻求与不同领域的公司和研究单位合作，拓展自己的产品线和市场。2012年至2017年，Kite共与16家公司和研究单位建立了不同类型的合作关系。Kite的合作者以及合作带给Kite的红利简要分析见下表。

犹太背景：三位重要人物

Rosenberg医生（左）和Belldegrun医生（右）

图片来源:纽约时报网站

其实，和许多企业一样，Kite诞生于Rosenberg医生和Belldegrun医生的私人关系。在之前的文章中已经提到，Rosenberg医生是二战时期随父母避难来到美国的犹太后裔。他和Kite的创建者Belldegrun医生的关系可以追述到1985年。在1985年至1988年期间，Belldegrun医生作为Research fellow在Rosenberg医生的实验室接受肿瘤外科和免疫治疗的培训。在那之后，他们两人保持了良好的往来。Belldegrun医生去了加州，开始了自己外科医生生涯，同时也创立了多家企业，在学术界和工业界都顺风顺水。而Rosenberg医生一直在NIH总部（马里兰州的Bethesda）奋战在抗击肿瘤的第一线，他的武器就是免疫治疗。

Rosenberg医生的很大一部分工作是关于肿瘤疫苗的研究，尽管进行了非常多的尝试，但是临床试验证明肿瘤疫苗的效果甚微。转机就出现在2010年，Belldegrun医生去拜访Rosenberg医生，期间Rosenberg医生向他展示了antiCD19CAR-T治疗病人的结果。看完后Belldegrun医生异常兴奋，并坚定地认为，这将是一种应用非常广泛的新疗法。在这以后不久，Kite便将包括CAR-T和TCRT在内的细胞免疫疗法作为公司的主营业务。而治疗这名病人的antiCD19CAR-T就成为了Kite第一代产品KET-C19。

Kite成立后，Rosenberg医生既是Kite的合作者又是特别顾问。他还被Belldegrun医生说动，去华尔街参加了2015年6月举办的Kite首届投资人大会，并在会上致辞。想想当时Rosenberg医生已经75岁，作为科学家在学术界功成名就，作为医生在黑色素瘤治疗领域也鼎鼎有名。他以这样的身份和年纪去纽约参加投资人大会，可想而知他是多么希望这种疗法能够得到大规模生产并应用，让更多的肿瘤患者从中收益。

说到犹太帮就必须要提另外一个重要人物。他跟Rosenberg医生和Belldegrun医生都有很多交集。他就是在前面的文章中介绍的Zelig Eshhar教授。跟上面说到的两位一样，他也是犹太人。他于1966年在The Hebrew University of Jerusalem（希伯来大学）获得硕士学位，1968年在WeizmannInstitute of Science（魏茨曼科学研究所）获得博士学位。

Zelig Eshhar教授被称为“CAR-T之父”，主要是因为他在第一代CAR-T结构设计和研究上的奠基性工作。他在1980年代就开始了CAR-T的早期研究，并在80年代末设计并报道了第一代CAR-T技术。随后他收到Rosenberg医生的邀请，并在1991年至1992年期间去了Rosenberg实验室进行合作研究。他早期的工作为后来第二代CAR-T的设计发展以及后面临床的成功奠定了基础。从Eshhar教授的教育和科研经历不难看出，Eshhar教授和Belldegrun医生是老校友，都是毕业于以色列顶尖大学。他们又都在Rosenberg医生实验室工作过。他们的关系可见一斑。Eshhar教授目前也是Kite公司科学顾问团成员之一。Kite的合作伙伴中也包括Eshhar教授目前任职的Tel Aviv Sourasky Medical Center。

Belldegrun医生、Rosenberg医生和Eshhar教授三人分别是Kite创立者和CEO、NCI免疫治疗先驱和“CAR-T之父”。他们又都是犹太人，其中两个还都是在以色列长大并接受教育的犹太人。Kite公司如此强烈的犹太背景，很难让人不联想起美国犹太富豪在美国历史上叱咤风云的年代。

未来预期：步步为营，稳扎稳打

Kite存在的基础就是与NCI的合作。因此，与NCI的合作是基石。Kite能否成功，关键看从NCI获得的CAR-T和TCRT技术能否在临床成功转化。就目前看来，KET-C19是比较成功的。但是在2017年5月，Kite公布Axicabtagene Ciloleucel治疗Aggressivenon-Hodgkin lymphoma的临床试验中有一例病人死亡。死亡原因跟Juno的Rocket临床试验类似，都是cerebral edema。股票随即下跌13%。在后续几天中，Kite团队也进行了努力攻关，股票缓慢上扬。

关于其他的候选产品，根据目前的临床数据，目前还没有充足信息表明哪个候选产品有实力成为KET-C19之后的支柱产品。在今年8月8日，Kite宣布其靶向BCMA的CART项目（KET-586）已经向FDA提交新药IND申请，主要用于治疗多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）。因此Kite的BCMA-CART最可能在KET-C19通过FDA批准上市后成为Kite第二个核心产品。不久该临床项目就要开始，而靶向BCMA的CART领域又将迎来一位大玩家。

另外，Kite的合作研发能力和全球布局、资本运作的能力也很值得关注。Kite与Amgen和Adimab的合作可能使其获得更好的CAR产品；与NCI和NKI的合作，Kite可以获得新的TCRT技术；与Genentech是为未来的联合免疫疗法铺路；与GE和Vitruvian Networks的合作可以使细胞治疗标准化、产业化。买下TCF以及和欧洲的合作可以打开欧洲市场，而与日本和中国的合作可以打开亚洲市场。Kite的发展可谓步步为营，稳扎稳打。

最近，在2017年6月，Kite宣布USPTO提示将向美国专利7,741,465（又称为Eshhar“465专利”。专利标题：CHIMERICRECEPTOR GENES AND CELLS TRANSFORMED THEREWITH）颁发单方面重新审核证明（Ex ParteReexamination Certificate），以确认专利7,741,465修改的权利要求申请专利的可行性。Kite在2013年获得Eshhar“465专利”的独家授权，用于保护Kite的产品axicabtagene ciloleucel。如果Kite的这项专利被批准，这将对整个CAR-T治疗领域产生巨大影响。

未来怎样发展现在很难预期，但是在2017年，Kite必将不会让关注她的人失望。Kite的宣传口号之一：“CHANGINGTHE PARADIGM OF CANCER TREATMENT”。预祝Kite的KET-C19能够尽快上市，并能够尽快推出KET-C19之外的其他细胞治疗产品，真正把细胞免疫治疗发展为癌症治疗的支柱疗法，让众多在细胞免疫治疗领域的研发者看到希望，也让焦急等待新疗法的患者及家属看到希望。

初创：资历雄厚

Juno Therapeutics于2013年底建于美国西雅图。Juno得到顶级科研机构和科学家团队支持，这就包括在西雅图的Fred Hutchinson Cancer ResearchCenter（Fred Hutch）和Seattle Children's Research Institute（SCRI）、在纽约的MemorialSloan-Kettering Cancer Center（MSKCC）。

Juno还授权了几项覆盖细胞免疫治疗核心设计的重要IP。Juno一出生，就以其强大的融资能力震惊整个肿瘤治疗领域，承载了投资者和制药界很大的希望。初次的A轮融资就创造历史的拿到了1.2亿资金。2014年11月，也就是成立仅一年以后，Juno向美国SEC提交IPO（initial public offering）上市申请，并在同年12月公布IPO信息，成功登陆纳斯达克。

2015年和2016年初，Juno发展迅猛，颇有拿下首个获批细胞免疫治疗产品的架势。但到了2016年，Juno流年不利，最早的JCAR015临床试验因为病人的死亡而被FDA叫停。虽然FDA最后放行，但是不久后又有病人死亡，这导致Juno暂停并最终放弃了JCAR015，不仅股票大跌，也几乎丧失了争夺成为首个得到FDA批准的细胞免疫治疗企业的能力。2017年已过去一半，Juno能否兑现自己成立之初的承诺？能否达到投资者的预期？能否扭转现在不利的局势？让我们拭目以待。

研发管线：候选产品丰富但进展较慢

Juno在CAR-T和TCRT领域都有备选产品。其中CAR-T备选产品有7项在研，TCRT备选产品只有一项。

CAR-T候选产品有： JCAR014、JCAR017、JCAR018、JCAR020、JCAR023、JCAR024和BCMA靶向的CAR-T。TCRT候选产品有：JTCR016。

JunoCAR-T备选产品进一步介绍如下：

此产品线是Juno最近刚更新的产品线，除了去除掉了进展受挫的JCAR015外，部分在研产品也有所变化。JCAR014和JCAR017是唯一留存的靶向CD19的在研产品。JCAR017本来是单用的CAR-T治疗，现在更新为与最近刚上市的PDL1抗体Durvalumab联合治疗NHL。

Juno的CAR-T产品线是很丰富的，这点要强于Kite。缺点是进展落后，这些CAR-T项目目前都处在I期临床阶段。除了CD19，还有其他5个靶点：CD22、MUC-1、L1-CAM/CD171、ROR-1和BCMA。靶向BCMA的CAR-T项目是Juno新增加的项目，一上来就是临床I期了。

靶向BCMA的CAR-T在治疗MM上的潜力已经被充分证明，这个靶点很快也就会像CD19一样成为竞争热点。靶向CD22的CAR-T项目仍为针对血液类癌症，对antiCD19CAR-T是一个补充，可能在应对antiCD19CAR-T耐药上有细分市场。靶向MUC-1、L1-CAM/CD171和ROR-1的CAR-T项目则是直接针对多种实体瘤，未来潜力很大。但是因为目前检查点抑制剂以及联合治疗的临床试验已在全球广泛开展，CAR-T项目或者CAR-T的联合治疗必须要有更高的临床缓解率才有可能被市场接受。因此，想要在实体瘤市场分一杯羹是不容易的。

有趣的是，Juno的产品线进展最快的是其唯一的TCRT项目：JTCR016，目前的两个临床试验都已处于临床1/2期。该项目的支持单位为Fred Hutch。相较于CAR-T项目，Juno的TCRT产品线明显不足。和CAR-T项目一样，TCRT项目能否在实体瘤突出重围，取决于这个产品是否能有高于现有组合疗法的缓解率。

最后，笔者发现Juno还有一项在研的靶向LeY（The Lewis Y）的项目，还处于临床I期阶段。但是网站上并没有提供更多信息，这让笔者觉得信息公布很不负责任。经Clinicaltrial网站搜索发现，针对Lewis Y的临床试验有50项，其中只有一项是CAR-T项目（Anti-LeY-scFv-CD28-ζ）。该项目支持单位为Peter MacCallum Cancer Centre, Australia，但是该临床试验目前处于未知状态。不知道Juno是否和澳大利亚的这个单位有合作。

合作关系：收购不间断

自2013年成立起，Juno不断在建立合作关系，同时也在收购小型的企业，以加强自己在免疫治疗相关领域的技术优势。现分别总结与Juno建立合作关系的企业和被Juno收购的小型企业。

核心团队及成员：多位业内顶级专家

Juno主要创始人。自左至右：Michel Sadelain、Michael Jensen、Isabelle Riviere、Philip Greenberg、Stanley Riddell和Renier J. Brentjens。

图片来源：Seattle business magazine

 Juno的创始机构为3家美国知名学术机构，他们分别是Fred Hutch、MSKCC和Seattle Children’s Research Institute （西雅图儿童研究所，SCRI）。公司创始的团队也相应的来自于这三家机构。

FredHutch:

PhilipGreenberg博士，临床研究部免疫项目负责人。Greenberg博士是免疫治疗领域的先驱人物之一。他在肿瘤免疫治疗领域研究近40年，在免疫学界也享有很高的声誉。在上世纪90年代初，Greenberg实验室就掌握了人T细胞提取、纯化、扩增和重新输入的技术，并使用特异的T细胞预防CMV（cytomegalovirus）感染。

Stanley Riddell博士，临床研究部成员。Riddell博士曾在Greenberg博士实验室工作学习，他在骨髓移植和细胞免疫治疗领域颇有建树。

Fred Hutch主要推动的是Juno JCAR014的项目，该项目目前进展顺利。

MSKCC:

Michel Sadelain博士，细胞设计中心负责人。Sadelain博士在细胞免疫治疗领域多年，有很多奠基性工作，其中包括第二代CAR-T CD28CD3zeta共激活域的设计。

Isabelle Riviere博士, 细胞治疗与细胞设计设备负责人。 Riviere博士是Sadelain博士的妻子，她工作的很大一部分在CAR-T的临床生产。

Renier J. Brentjens博士,肿瘤学家和细胞疗法负责人。Brentjens医生专注于急性和慢性白血病的治疗，他曾跟随Sadelain博士进行细胞免疫治疗研究。

MSKCC团队推进Juno的JCAR015项目。因为进展不顺利，临床上不断有病人在接受治疗后死亡，Juno已经于2017年3月终止JCAR015的临床项目。

SeattleChildren's Research Institute （SCRI）:

Michael Jensene博士, directorof the Ben Towne Center for Childhood Cancer Research. Jensen博士也曾在Greenberg博士实验室研究学习。他在来SCRI之前在City ofHope。在那里他建立了整合了癌症基因治疗和细胞治疗的转化医学部门。Jensen博士的实验室一直关注肿瘤特异性T细胞和转化医学研究，他在细胞免疫治疗领域基础深厚。

SCRI主要推动JCAR017的项目，该项目目前进展顺利。

除了细胞免疫治疗学术领域的创始人，Juno的联合创始人还包括：

HansBishop, Juno的CEO。

Hans Bishop是Juno的创立者之一，他自Juno创立开始一直担任Juno的CEO。他在创立Juno之前曾担任Dendreon公司执行副总裁和运营总裁。

该公司以癌症免疫治疗为主要业务，也位于美国西雅图。谈到Hans Bishop就不得不好好说说Dendreon。Dendreon核心产品Provenge (sipulencel-T)在2010年获得FDA批准，用于治疗晚期前列腺癌。Provenge其实也是一种细胞疗法或者说Dendritic cells（DCs）疫苗，和CAR-T不一样的是，该疗法采集病人的DCs，在体外使用一种双活性的融合蛋白刺激提取的DC，使之能够特异性的激活可以杀伤前列腺癌细胞的T细胞。因为制备过程复杂，该疗法也非常昂贵。预计一个疗程需要花费93，000美元。同时，一些医生发表文章质疑Provenge的有效性和它的临床试验结果。更糟糕的是，一些股民宣称知道公司内情的Dendreon管理层，包括Hans Bishop在一些对Dendreon不利的消息公布之前卖掉了价值数百万美金的股票，导致Dendreon股票价格急速下跌。不仅如此，公司管理层还发表夸大Provenge效果的言论，误导投资人。虽然有产品获批，但是因为销售不佳，很快公司的资金链断裂。

Dendreon在2014年申请破产，并在2015年被ValeantPharmaceuticals以4.95亿美元收购。自Juno在2013年创立后，有大概63名Dendreon前员工加入了Juno公司。2017年初，Dendreon命运迎来转机。来自中国的三胞集团（Sanpower group）以8.199亿美元现金从Valeant手中购得Dendreon。收购价比Valeant买入Dendreon的价格高了几乎一倍。这笔交易显然笔者并看不懂，也许收购方有自己的打算。有趣的是，笔者在2017年ASCO年会上看到了Dendreon的展台，颇有起死回生的迹象。

Larry Corey博士，弗雷德·哈金森癌症研究中心主席兼主任。

Richard Klausner博士 , 前NCI主任。

Robert Nelsen, ARCH Venture Partners联合创始人兼managing director。

未来预期:期待奇迹

Juno由美国细胞免疫治疗领域的顶尖科学家参与创立，得到包括MSKCC、Fred Hutch、SCRI、NCI的多家顶级研究机构和医学中心的支持。公司一开始便几乎授权了细胞免疫治疗领域的所有核心IP。Juno自创立起就承载着业界很大的希望。第一笔融资就拿到了创纪录的120m美金。

虽然Juno的Rocket临床试验马失前蹄，直接导致其落后于竞争对手Kite 和Novartis。好在悬崖勒马，Juno果断放弃JCAR015，加速JCAR014和JCAR017的临床进度。按目前形势，Juno必然成不了第一个通过FDA批准的细胞免疫治疗企业。但是antiCD19CART能应用的癌症种类很多，JCAR014和JCAR017还是有机会赶上来，并在特定疾病种类显示良好的效果。另外，Juno科学智囊实力雄厚，并与多家研究机构的联系紧密，未来赶超上来也不是没有希望。细胞免疫治疗这个行业才刚刚兴起，谁成为后来的老大还犹未可知。在此，笔者祝愿Juno的现有产品线能够尽快完成临床试验，Juno的新产品能够尽快开发研制出来，创造后来居上的传奇，续写美国细胞免疫治疗领域“三家争雄”的竞争格局。

总结：竞争刚刚开始

Novartis最早以做染料，化学品和药品的销售起家。随着20世纪化学药的兴起和几次并购，这家瑞士的药企一跃成为国际大型跨国药企。从Novartis产品线不难看出，与Roche不同，它还是非常依赖化学药，在生物药方面还没有展现出一个国际巨擘的实力。好在Novartis也在转型，从她和宾大合作进行细胞治疗研究可以看出Novartis还是很重视生物药的。Kite Pharma有很强的犹太背景，创办人既是科学家又是企业家，她又以NCI为依托，因此给人的想象空间很大。

笔者非常敬重这家企业，不光是因为她有偶像级科学家和CEO，其特殊的发展模式也值得中国创业团队学习和借鉴。Juno出身“富家”，她一出现就是生物医药界的明星。可惜其进展最快的临床产品失利，导致其在与Novartis和Kite的竞争中处于劣势。但是，其实细胞免疫治疗领域的竞争才刚刚开始，未来Juno能否一跃成为领军企业犹未可知。最后，笔者希望三家细胞免疫治疗的先行者在血液癌症外的实体瘤领域有所突破，给肿瘤领域医药研发行业注入新的活力和希望。

参考文献：

https://www.junotherapeutics.com/

https://www.statnews.com/2016/07/08/juno-echoes-of-dendreon/

http://www.foxbusiness.com/markets/2017/01/09/valeant-to-sell-its-dendreon-cancer-business-to-china-sanpower.html

www.novartis.com

http://kitepharma.com/

https://clinicaltrials.gov/ct2/home

 （除上述信息来源外，本文章还有其他信息来源。因篇幅有限而并未一一列出。由于时间仓促及个人水平有限，文中难免有偏颇与疏漏之处，敬请读者批评指正。）

责编 | 胡小洁 

Hu.Xiaojie@PharmaDJ.com

王文博

王文博博士毕业于德国海德堡大学/德国癌症研究中心。曾在免疫治疗先驱Carl June教授课题组从事免疫治疗研究。对免疫治疗有浓厚的兴趣和独特的个人见解。王博士通过《细胞免疫治疗》系列文章向读者讲述细胞免疫治疗的历史、进展和发展方向，以期以独特的视角和丰富的内容让读者对细胞免疫治疗有一个深入、全面的认识。

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