汤其群/郭亮团队发现促进脂肪燃烧的酶Cdo1,并解析其作用机制
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脂肪组织分为三种类型,其中白色脂肪负责储存能量,棕色和米色脂肪可以将营养物质代谢产生的能量以热能的形式释放,用于维持体温。诱导棕色脂肪和米色脂肪的激活,可以增加机体能量消耗,是抵抗肥胖的有效策略。
在寒冷条件下,机体激活脂肪组织的脂肪分解
(脂解)
过程,分解甘油三酯产生甘油和游离脂肪酸,为整个适应性产热过程提供能量代谢的底物。一些游离脂肪酸还能作为配体,激活PPARα等核受体的功能,进而促进产热相关基因、脂肪酸氧化基因的表达,激活米色脂肪和棕色脂肪功能。ATGL
(由
Pnpla2
编码)
是催化甘油三酯分解第一步反应的限速酶。脂肪组织特异性敲除ATGL的小鼠更容易发生肥胖,寒冷耐受能力严重受损,同时伴随棕色脂肪的白色样改变。
HSL
(由
Lipe
编码)
负责催化甘油三酯分解的第二步反应。增加小鼠脂肪组织HSL的活性抑制了高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗以及肝脏脂肪变性。这说明脂肪组织脂解在调控机体适应性产热、能量代谢及影响肥胖发生发展中发挥重要作用。转录因子PPARγ可以促进ATGL和HSL的表达从而促进脂解,然而其具体调控机制尚未完全阐明。
2022年10月17日,复旦大学
汤其群
团队和上海体育学院
郭亮
团队在
Nature Metabolism
期刊合作发表了题为:
Cdo1 promotes PPARγ-mediated adipose tissue lipolysis in male mice
的研究论文。
该研究发现,
脂肪组织Cdo1受到寒冷诱导上调,能够通过PPARγ/Med24/lipolysis信号通路,转录激活脂解基因ATGL和HSL的表达,从而增加小鼠脂肪组织脂解、寒冷耐受能力和能量消耗,进一步抵抗小鼠肥胖及代谢紊乱。
研究团队为了深入研究米色/棕色脂肪激活的分子机制,分离了4℃冷暴露24小时和室温饲养小鼠的皮下脂肪组织以及分化成熟的棕色脂肪细胞
(分化第6天)
和前棕色脂肪细胞
(-2天)
,进行RNA-seq检测。从中筛选鉴定出候选效应分子
半胱氨酸双加氧酶1
(Cysteine Dioxygenase 1,Cdo1)
。
与室温组小鼠/前棕色脂肪细胞组相比,小鼠冷暴露24小时皮下脂肪组织/成熟棕色脂肪细胞中Cdo1表达显著增加。进一步的研究还发现,Cdo1主要在脂肪组织的成熟脂肪细胞中表达;饥饿同样能够促进脂肪组织Cdo1表达的上调;高脂肪饮食
(HFD)
诱导小鼠肥胖后则导致脂肪组织Cdo1表达的下降。
前人研究表明,Cdo1在小鼠脂肪组织、肝脏等器官存在较高水平的表达。Cdo1的全身性敲除小鼠出生后出现一定比例的死亡,存活下来的小鼠会表现为发育不良、骨骼弯曲、生长迟缓,这说明Cdo1对于机体的生长发育及正常生命活动十分重要。在3T3-L1脂肪细胞中,转录因子PPARγ和C/EBPα可以结合到Cdo1启动子上。这一研究提示Cdo1在脂肪组织中可能发挥着重要的功能。
Cdo1是生物体自身合成牛磺酸的关键酶。研究团队前期采用药理学手段,腹腔注射Cdo1代谢终末产物牛磺酸,发现牛磺酸可以促进小鼠脂肪组织棕色化进而抵抗肥胖,该研究工作于2019年发表在
Journal of Biological Chemistry
杂志。然而在生理条件下,Cdo1在脂肪组织发挥的具体作用及其分子机制有待深入研究。
在这项研究中,研究人员采用雄性的脂肪组织特异性敲除 Cdo1小鼠
(Cdo1
AKO
)
以及脂肪组织特异性Cdo1转基因
(Cdo1
TG
)
小鼠,对上述问题进行了深入的研究。
Cdo1催化的氨基酸代谢路径
研究人员发现,Cdo1
AKO
小鼠能量消耗降低,对寒冷刺激不耐受,脂肪组织脂解能力显著降低,棕色脂肪组织游离脂肪酸含量下降,更容易发生高脂饲料诱导的肥胖及肥胖相关的代谢紊乱
(胰岛素抵抗、血脂异常、脂肪肝等)
。RNA-seq显示,Cdo1
AKO
小鼠皮下脂肪组织脂解信号通路相关基因下调最为明显。然而Cdo1
AKO
小鼠脂肪组织牛磺酸没有明显变化,这可能是由于机体代偿性从血液循环中摄取更多的牛磺酸所致。
研究团队发现Cdo1在成熟脂肪细胞核存在定位,并且Forskolin、CL316,243介导的肾上素能信号通路能够促进Cdo1的核定位。进一步研究发现Cdo1能够通过和PPARγ及Med24相互作用,促进Med24招募到脂解基因ATGL和HSL的启动子上,从而转录激活上述脂解基因的表达。Med24是Mediator Complex核心亚基之一。Mediator Complex可以促进转录前起始复合物
(Preinitiation complex,PIC)
的形成进而促进基因的转录。
有趣的是,Cdo1酶活性缺失的突变体
(Y157F)
能够和野生型Cdo1一样促进Med24招募到脂解基因的启动子上并转录激活脂解基因。因此Cdo1调控脂解基因表达的功能可能不依赖于其氨基酸代谢酶的活性。此外, Cdo1
TG
促进雄性小鼠脂肪组织脂解,增加能量消耗及寒冷耐受能力,并抵抗高脂饲料诱导的肥胖及胰岛素抵抗等相关代谢紊乱。
该研究揭示了脂肪组织Cdo1在适应性产热及维持能量代谢稳态中的重要作用,发现了Cdo1/PPARγ/Med24/Lipolysis的转录调节新路径,阐明了氨基酸代谢酶Cdo1调控脂肪代谢的新功能和新机制,为预防和治疗肥胖提供了新的思路和潜在干预靶点。
Cdo1调控脂解的模式图(图片已获BioRender授权)
复旦大学基础医学院2019级博士研究生
郭盈盈
为论文第一作者。复旦大学基础医学院
汤其群
教授和上海体育学院运动健康学院
郭亮
教授为共同通讯作者。
论文链接
:
https://www.nature.com/articles/s42255-022-00644-3
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