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不计成败与成本,引无数英雄竞折腰的傲骨和豪情
步入金秋10月,我国晚期肝癌免疫治疗收获重大利好。PD-1单抗帕博利珠单抗(国内俗称“K药”)单药用于治疗既往索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的晚期原发性肝细胞癌(HCC)的适应症在国内获批。这是K药在国内获批的第9个适应症,也让K药获批的消化道肿瘤适应症达到4个,覆盖晚期食管癌、晚期肝癌和微卫星不稳定或表现为DNA错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)结直肠癌。
此次肝癌新适应证获批所基于的III期临床研究KEYNOTE-394是全球首个PD-1抑制剂单药用于晚期肝癌获得阳性结果的III期临床试验。K药二线治疗晚期HCC的疗效及可带来的生存获益终于在KEYNOTE-394得到验证,KEYNOTE-394也终结了此前关于K药单药治疗晚期HCC的诸多争议,为任何质疑划上句号。
K药探索消化道肿瘤免疫治疗的历程并非一帆风顺。虽然K药早在2017年和2018年就分别获美国FDA附条件加速批准单药后线和二线治疗晚期胃癌和晚期HCC,但2019年在美国临床肿瘤学大会(ASCO)公布的III期验证性临床研究KEYNOTE-062和KEYNOTE-240均因研究设计等原因遭遇“滑铁卢”[1,2],与正式获批“失之交臂”。
K药在真正意义上赢得消化道肿瘤治疗领域“第一仗”的其实是单药二线治疗晚期食管癌,凭借的是III期临床研究KEYNOTE-181。
2019年7月,基于III期临床研究KEYNOTE-181的研究结果,K药在美国获批单药二线治疗PD-L1表达阳性(CPS≥10,基于FDA批准的检测试剂)复发局部晚期或转移性食管癌鳞癌。几乎一年后,(2020年6月),该适应症在国内获批,吹响了K药进军消化道肿瘤治疗的“冲锋号”。
K药探索消化道肿瘤免疫治疗的历程跌宕起伏,荡气回肠,回味无穷,彰显K药的“个性”。而要窥见一斑K药的个性,其在食管癌治疗领域的几个里程碑研究无疑是最佳的起点。
2021年的金秋(9月),基于里程碑III期临床研究KEYNOTE-590的研究结果,我国国家药品监督管理局(NMPA)批准K药联合化疗(顺铂和5-氟尿嘧啶)一线治疗局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌,免疫治疗因此首次从晚期食管癌二线推进到一线。
中国医学科学院肿瘤医院食管外科李印教授和中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科的黄镜教授认为:
自KEYNOTE-590获批以后的短短的一年间,我国晚期食管癌免疫一线治疗“全面爆发”,包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、以及特瑞普利单抗在内的共计4个PD-1单抗获批联合含铂化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管鳞癌。多个PD-1单抗联合化疗方案获得中国临床肿瘤学(CSCO)食管癌诊疗指南(2022)的I级或II级推荐,在临床实践中免疫联合顺铂为基础的化疗成为晚期食管癌一线治疗的新标准。
CSCO食管癌诊疗指南(2022):转移性食管癌治疗方案的推荐
“一夜之间”,成为全球拥有最多晚期食管癌免疫一线治疗方案选择的中国医生,突然发现被“幸福的烦恼”所困绕。而随着2022年医保谈判序幕的拉开和推进,多个国产PD-1单抗联合化疗方案也将大概率进入医保报销目录,从而大幅度提高患者可及性,并加强临床应用普及性,夯实该治疗方案的一线标准地位。
在PD-1联合化疗方案以摧枯拉朽之势席卷晚期食管癌一线治疗的背景下,食管癌精准免疫治疗的理念,相比晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的精准免疫治疗,以及结直肠癌基于MSI-H/dMMR的精准免疫治疗,似乎不占主流。而在临床实践中免疫联合化疗用于所有晚期食管癌人群似乎已成为定律,虽然KEYNOTE-590研究显示了PD-L1 CPS≥10人群的PFS和OS获益更显著[3]。
说到这里,不得不先为KEYNOTE-590研究点赞。
KEYNOTE-590不仅是第一个“吃螃蟹”获得阳性结果的免疫联合化疗一线治疗晚期食管癌的III期临床研究,也是目前唯一一个入组食管癌腺癌、鳞癌和胃食管癌结合部腺癌获得阳性结果的III期食管癌临床研究。
KEYNOTE-590研究的设计大胆、科学、侧露一股傲视群雄的霸气,但更重要的是KEYNOTE-590研究拥有一颗纯真的追求高级别循证医学证据的初心,置结果阴阳不顾的傲气,和仅为服务于临床实践而生的豪气。
KEYNOTE-590对食管鳞状细胞癌(ESCC)、PD-L1综合阳性评分(CPS)≥10的ESCC和整体人群,以及所有人群这四组群体设立了七个研究主要研究终点,包括这四组人群的OS,以及ESCC、PD-L1 CPS≥10的整体人群,以及整体人群的PFS。次要终点包括ORR,持续缓解时间(DOR),以及安全性和耐受性[3]。
当一个临床研究有高达七个研究假设时,这就要求在OS和PFS这两个主要终点之间精细合理分配α值,从而保证研究整体的α值控制在研究设立的单侧0.025之内。在KEYNOTE-590研究中,PFS的α值为0.002,OS的α值为0.023[3]。
KEYNOTE-590的统计学分析:α值的分配[3]
同时,KEYNOTE-590对七个研究假设又进行了分层。
PFS的顶层为ESCC人群,α值为0.002;OS的顶层为PD-L1 CPS≥10的ESCC人群和ESCC人群,两者的α值分别为0.012和0.011。只有当顶层的假设在统计学上成立,即达到研究终点,才能开始第二层面的分析。这就是说,如果ESCC的PFS未能达到具有统计学意义的目标,PD-L1 CPS≥10的人群(第二层面)或者整体人群(第三层面)的PFS结果都不会成功,无论p值多少。
同样,处于第一层的针对PD-L1 CPS≥10的ESCC和/或ESCC的研究如果没有达到具有统计学意义的终点,都会负面影响到分别处于第二、第三层的PD-L1 CPS≥10的整体人群和整体研究人群。
这样的设计是非常大胆的,不仅折射研究设计者对于K药联合化疗一线治疗疗效的巨大的信心,更展现了K药视己为免疫治疗研究领跑者和领导者,因而不计成败的傲气。
KEYNOTE-590以及K药单药用于既往一线全身治疗失败的局部晚期或转移性食管癌患者的KEYNOTE-181研究都将PD-L1 CPS≥10人群的OS作为主要研究终点之一[4]。
虽然PD-1治疗食管癌的III期临床研究数量在不断“膨胀”,但是,K药仍然是目前唯一一个从二线治疗到一线治疗都将PD-L1 CPS≥10人群的OS作为主要研究终点的PD-1单抗。
不同PD-1治疗食管癌III期临床研究所设计的主要终点[3-11]
KEYNOTE-181研究已证明K药单药二线治疗PD-L1 CPS≥10食管鳞癌人群可带来显著OS获益,因此,K药联合化疗治疗处于疾病更早期的这批人群也大概率会获得阳性结果。在此背景下,仍执着为这批人群投入研究精力和财力似乎意义不大。因此,这也就并不奇怪,为什么ESCORT-1st,JUPITER-06和CheckMate-648都没有为治疗精选人群设立主要研究终点[9-11]。
但KEYNOTE-590为什么要这么做呢?KEYNOTE-590的研究结果展示了其中的奥秘。
KEYNOTE-590共入组了749例未曾接受药物治疗的不可切除局部晚期或转移性食管癌患者,超过50%(51.1%)的PD-L1 CPS≥10的患者,以及超过70%(73.2%)的食管鳞癌患者。
KEYNOTE-590:
整体人群、ESCC,PD-L1 CPS≥10的ITT和ESCC人群的OS[1]
KEYNOTE-590的OS数据分析结果:
在ITT人群中,K药联合化疗组降低死亡风险27%;而在PD-L1 CPS≥10的人群中,K药联合化疗组降低死亡风38%;
在ESCC人群中,K药联合化疗组的死亡风险降低28%而在PD-L1 CPS≥10的ESCC人群中,K药联合化疗组的死亡风险降低43%。
KEYNOTE-590中国亚组人群的OS数据分析更凸显了PD-L1 CPS≥10人群的优势:K药联合化疗组降低PD-L1 CPS≥10的ITT人群死亡风险达到67%[12]。
显然,PD-L1 CPS≥10人群从K药联合化疗方案中的获益更大,KEYNOTE-590因此验证了PD-L1 CPS≥10可作为K药联合化疗方案的疗效预测因子。
李印教授指出,对于食管癌及食管胃结合部癌免疫治疗疗效和安全性预测的探索并不少,但目前皆尚无定论,而KEYNOTE-590研究所展示的帕博利珠单抗联合化疗不但显示可降低晚期食管癌整体人群的死亡风险,而且可降低PD-L-1 CPS≥10中国患者人群67%的死亡风险,这些数据对于临床实践还是很有意义的。
黄镜教授认为,肿瘤免疫治疗一个最大的挑战就是如何筛选出免疫治疗的获益人群,尤其是在异质性相对较高的消化道肿瘤治疗领域,精选人群的意义更为重要。
但从商业角度考虑,精选治疗人群是一把“双刃剑",因为它可能带来更好的疗效数据,但同时它也缩小了目标人群范围。但是对于临床实践,这种探索却意义巨大,尤其是对于消化道肿瘤治疗。
黄镜教授指出,消化道肿瘤可能影响患者进食、吞咽、营养吸收,因此患者的营养摄入和吸收普遍较差,整体身体状况偏差。因此,精准化的个体化治疗对于消化道肿瘤尤为重要。
但哪些人群更受益于免疫治疗?KEYNOTE-590的结果提示PD-L1 CPS表达阳性人群是最有可能从免疫治疗中生存获益的人群,为临床医生提供食管癌精准化治疗的依据,最终提高疗效和患者生活质量,改善食管患者的生存状况。
从另外一个角度看,KEYNOTE-590对于免疫联合化疗治疗精选人群的探索增加了医生在临床实践中的治疗灵活度,即医生可以根据患者的情况来精准施治,以最小的成本,换来患者最大和最高质量的生存获益。这在临床实践中是极其重要的。
不计成本,一切服务于临床实践,这就是KEYNOTE-590的豪气。
K药的“傲和豪”不仅限于KEYNOTE-590,它贯穿K药研究,在其消化道肿瘤免疫治疗跌宕起伏、荡气回肠的探索中尤为凸显。
KEYNOTE-177研究于2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会首次发布结果,显示K药单药一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌(mCRC),力压6种化疗+/-靶向治疗方案(mFOLFOX,mFOLFOX 6+贝伐珠单抗,mFOLFOX6+西妥昔单抗,FOLFIRI,FOLFIRI+贝伐珠单抗,FOLFIRI+西妥昔单抗),显著改善无疾病进展生存(PFS),中位PFS16.5个月,相比对照组(8.2个月)提升一倍[13]。
2020年ASCO首次公布KEYNOTE-177的PFS[11]
2021年6月,K药在国内获批单药一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌,改变了治疗这部分mCRC人群的临床实践。
在CRC患者中,仅有约10%-15%的表现为MSI-H/dMMR,而该比例随着分期的提高而降低。K药针对MSI-H/dMMR晚期结直肠癌治疗的探索凸显其引领精准免疫治疗的领导者定位,更重要的是KEYNOTE-177改变了mCRC疾病的治疗模式,推动了K药在mCRC一线治疗代替传统化疗+靶向治疗。
CSCO结直肠癌诊疗指南(2021)首次单列了MSI-H/dMMR初始不可切除转移性结直肠癌,首次把mCRC分为MSI-H/dMMR和MSS或MSI-L/pMMR两类疾病。
如果KEYNOTE-177以K药单药之力挑战传统化疗联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗微卫星不稳定性高(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌人群让人联想到KEYNOTE-590研究的统计学方案的“艺高胆大”和对于精准免疫治疗的不懈追求,那在今年ESMO公布最终分析结果的LEAP-002则再次淋漓尽致地展现了K药不计成败,不计得失的“傲骨豪情”。
LEAP-002是一项随机、双盲、多中心III期临床试验,探索相比仑伐替尼,K药+仑伐替尼(俗称的“可乐”组合)用于晚期一线HCC的疗效和安全性,选择OS和PFS作为研究的双终点[14]。
LEAP-002研究设计[14]
结果显示,“可乐”治疗组无论是在OS还是PFS上都未能达到预设的具有统计学意义的研究指标。"可乐"组合中位总生存高达21.2个月(vs仑伐替尼19.0个月),HR=0.84,p=0.0227,未达到统计学终点[14]。
LEAP-002的阴性结果令人意外,但最令人意外的是对照组的OS达到19.0个月,远超仑伐替尼对比索拉非尼的III期临床研究(REFLECT)中的13.6个月[15]。
同在今年公布结果的SHR-1210-III-310也是一项免疫联合靶向对照靶向药物一线治疗不可切除或转移性HCC的国际多中心III期研究,该研究探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组合(国内俗称“双艾”组合)相比索拉非尼的安全性和疗效,主要终点为IRC评估的PFS和OS,两者皆达到统计学意义[16]。
这不仅令人想到,如果在LEAP-002研究的设计中增加一组索拉非尼对照组,“可乐”组合对照索拉非尼是否也能获得PFS和OS的阳性结果。
LEAP-002的研究者显然不会没有考虑到这一点,但是为什么不这么做呢?
在仑伐替尼2017年首次获批一线治疗不可切除HCC适应证之前,索拉非尼是唯一的一个获批HCC靶向药物,因此,得以独霸晚期HCC的系统药物治疗近10年,虽然其临床疗效并不尽人意。
随着在ORR,PFS等指标皆优于索拉非尼的仑伐替尼进入临床,索拉非尼已快速淡出;据中山大学肝癌研究所所长陈敏山教授介绍,在他的临床实践中,可能仅有1成HCC患者还使用索拉非尼治疗。
因此,即使拿一个“软柿子”做对比可能得到一个阳性的PFS和OS结果,但对于不计成败,视开展具有最高治疗价值和临床意义研究为唯一目标的K药,这是一个相去甚远的选择。
LEAP-002这个“失败”的研究是否对HCC临床实践具有指导价值?陈敏山教授的答案是肯定的。他认为首先,LEAP-002中对照组19.0个月OS数据验证了仑伐替尼一线治疗的疗效,而“可乐”组合40.8%的ORR(mRECIST)也支持该方案用于不可切除HCC转化治疗的临床实践。
LEAP-002:ORR、DCR&DoR(RECIST 1.1&mRECIST)[14]
“可乐”组合能否获批一线治疗晚期HCC?多数答案是否定。但“可乐”组合是否具有继续应用与HCC治疗的潜力,国内肝癌治疗界的答案更有可能是肯定的。
随着K药二线治疗HCC适应症的获批,其用于HCC治疗的临床实践势必会更普遍,医生的使用经验也越丰富,“可乐”组合在中晚期HCC综合治疗中的应用价值将在真实世界中继续得到验证。
但对于国内已经爆发的肿瘤免疫治疗的“宇宙”,更具有意义的问题可能是这个:
K药在KEYNOTE-590,KEYNOTE-177和LEAP-002的消化道肿瘤免疫治疗研究中所展示出的那种不计成败仅遵循科学的傲骨,以及不计成本仅为生命创造价值的豪情,对于探索免疫治疗的真正价值是否具有意义,是否值得国内井喷式爆发的各类PD-1临床研究认真借鉴和学习。
中国医学科学院肿瘤医院内科副主任
医学博士,主任医师,教授,美国NCI博士后,博士生导师
中国临床肿瘤学会(CSCO) 理事
CSCO食管癌专家委员会 副主任委员兼秘书长
北京肿瘤学会结直肠肿瘤专业委员会 副主任委员
中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会 副主任委员
CSCO肿瘤心脏病学专家委员会副主任委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会常委
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会 常委
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科治疗委员会副主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会胃癌学组副组长
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事
参考文献: