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2022年9月22日/医麦客新闻 eMedClub News/--2022年9月20日，Verismo Therapeutics宣布FDA批准其新型CAR-T药物SynKIR-110的IND申请，预计将于2023年第一季度启动1期临床试验，评估SynKIR-110在实体瘤中的安全性，耐受性和初步疗效。
这项名为STAR-101的一期试验将评估SynKIR-110在表达间皮素的卵巢癌、胆管癌和间皮瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效，标志着SynKIR T细胞的首次人体研究。目前，卵巢癌的五年生存率为49.7%，胆管癌为30%，间皮瘤为10%，这些疾病仍有高度未满足的医疗需求。![]()
▲ 传统CAR与KIR-CAR区别 图源：Verismo官网
SynKIR-110是一种由KIR-CAR平台驱动的针对实体瘤的双链CAR-T细胞疗法。传统的第二代CAR-T使用的是scFV单链设计，而KIR-CAR使用的是模仿大自然的多链受体设计，采用T细胞/NK细胞的结合物KIR（杀伤细胞免疫球蛋白样受体）来刺激蛋白与细胞接触，进而激活并促使免疫细胞杀灭肿瘤细胞，为T细胞提供自然的开关刺激的同时增强表面稳定性来提高细胞在实体瘤恶劣的微环境中的表现，从而减少T细胞的耗竭。此外，KIR-CAR能够与DAP12蛋白相互作用，这有助于其他T细胞刺激途径，进一步提高细胞的持久性，这种持续的功能和持久性可以导致临床前模型中实体肿瘤的持续消退。
临床前研究试验表明，KIR-CAR的T细胞增殖，细胞因子分泌和细胞毒性等方面与体外第二代CARs观察到的结果相当。在间皮瘤和多形性胶质母细胞瘤等多种侵袭性实体瘤模型中，KIR-CAR引入T细胞而产生的synKIR-T细胞，与传统CAR-T疗法产生的T细胞相比，能够更有效地识别并杀灭体内的实体瘤细胞。值得一提的是，Verismo的技术来自于“CAR-T之父”、首个获批的CAR-T疗法的团队，宾夕法尼亚大学Carl June团队。CAR-T细胞在血液瘤领域取得的成功已经无需赘述，然而由于多种因素，经CAR-T疗法成功治愈的患者仍有复发的风险，这一问题在实体瘤中将更为明显，因为肿瘤微环境对T细胞的存活、浸润和活性有负面影响。▲ 影响CAR T疗效的因素及T细胞衰竭的可能解决方案有限的持久性仍然是CAR-T疗法要攻克的难关之一，影响CAR-T细胞持久性的因素包括CAR结构的设计、包括培养条件在内的体外操作以及长期暴露于抗原等。耗竭的CAR-T细胞表现出抑制性受体的高表达，如PD-1、TIM-3、LAG-3、CD160、BTLA、CTLA-4和TIGIT等。现代合成生物学和基因组编辑技术为提高CAR-T细胞持久性提供了新思路，目前已经有研究已经采取了一些限制和创造抗耗竭T细胞的方法。![]()
第四代CAR-T细胞被开发用于用于抵抗TME中的免疫抑制环境，同时克服免疫耗竭。通过诱导系统的作用，在CAR结合抗原后可以合成细胞因子，并以自分泌方式发挥作用，以增加T细胞的存活和扩增能力。细胞因子也可以旁分泌的方式发挥作用，调节周围环境，干扰TME中存在的免疫抑制细胞因子。包括IL-12、IL-7、IL-15、IL-18、IL-21和IL-23在内的一系列细胞因子目前正在研究中，并已进入早期临床试验阶段。通过抑制检查点信号减少耗竭的策略包括通过shRNA表达载体以及CRISPR/Cas9敲除共抑制分子。目前已经有研究表明，阻断检查点抑制可恢复细胞因子的产生并促进CAR-T细胞存活。此外，同时阻断多个免疫检查点，如PD-1、TIM-3和LAG-3，可协同增加CAR-T细胞的效应器功能。将CAR-T细胞与免疫检查点阻断疗法相结合可能是一种增强抗肿瘤活性、持久性和记忆细胞形成的有效策略。在胶质母细胞瘤和乳腺癌细胞系中，PD-1抗体增强了靶向HER2的CAR-T细胞的抗肿瘤活性。效应T细胞最初被认为是过继性细胞疗法（ACT）的最佳候选细胞，但是这种细胞的持久性有限，并且扩增能力很差，很容易发生耗竭。TSCM是一种罕见的记忆淋巴细胞亚群，具有干细胞样的自我更新能力及重建整个记忆和效应T细胞亚群的多潜能能力。TSCM由于其寿命长、自我更新能力强以及在不同T细胞群中的分化能力，是ACT的理想候选。临床研究表明，输注表型和功能性TSCM样CAR-T细胞（CD62L+、CD28+和CD27+）可产生良好的结果。Verismo的KIR-CAR平台提供了一种可以应用于实体瘤的新型CAR-T疗法，并且通过其独特的方式减少T细胞耗竭，并且在临床前的小鼠模型中展现出了有效性与安全性。尽管在过去十年中，细胞免疫疗法取得了显著进展，但提高CAR-T细胞疗法的疗效仍面临许多挑战。尤其是现如今CAR-T疗法正在向现货型以及实体瘤领域迈进，提高CAR-T细胞的持久性、减少T细胞耗竭才更有可能扩大其临床应用。目前。科学家们从不同的角度研究了T细胞耗竭的问题：创造新的CAR结构，改变培养条件，或者是引入类似免疫检查点阻断等新的治疗方法，也有科学家认为，使用TSCM可能是可能是提高CAR-T疗效和持久性的关键方法。T细胞持久性的问题需要、并且已经取得了新的突破，相信在未来可以有更多进展，进一步提高CAR-T疗法的有效性。
参考资料：
1.https://www.biospace.com
2.https://verismotherapeutics.com
3.Pietrobon V, Todd LA, Goswami A, Stefanson O, Yang Z, Marincola F. Improving CAR T-Cell Persistence. Int J Mol Sci. 2021 Oct 7;22(19):10828. doi: 10.3390/ijms221910828. PMID: 34639168; PMCID: PMC8509430.
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