重要突破！上科大团队今日《科学》发文，破解首个苦味受体结构

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▎药明康德内容团队编辑

今日，顶尖学术期刊《科学》发表了一篇来自上海科技大学的研究长文。由刘志杰教授、华甜教授合作领衔的研究团队，在国际上首次解析了人类感知苦味的受体的三维结构，并揭示出其信号转导机制。

刘志杰教授指出：“该三维结构为进一步探索其他苦味受体及其治疗应用提供了基础。”

苦味，和酸、甜、咸、鲜共同组成了人的五种基本味感。这些味感源于味蕾上有专门的受体，各种味觉信号分子结合特定受体后，启动胞内信号转导，激活味觉细胞，并进而激活感觉神经纤维，向大脑发送信号，从而产生不同的味觉感觉。

由于大多数有毒物质具有苦味，苦味受体的存在可以帮助我们规避有毒食物，具有防止中毒的重要作用。

目前在人体细胞中发现的苦味受体有25种，都属于G蛋白偶联受体（GPCR），即信号都会由内部的G蛋白进行传递。不过苦味受体在GPCR中十分特别，被称为GPCR家族中最后一个未被攻破的堡垒。

华甜教授介绍：“苦味受体与其他 GPCR 的序列同一性较低（<20%），被归类为单独的 T 类 GPCR 亚家族，是最后一类无结构的 GPCR。”而此次的研究工作正是填补了这类GPCR结构的空白。

▲研究团队主要成员（左至右：刘志杰教授、研究生胥维秀、华甜教授）（图片来源：上海科技大学iHuman研究所；摄影：周学迅）

科学家在这项工作中聚焦于苦味受体TAS2R46。这是一个广谱类苦味感知受体，可以识别多种不同结构类型的苦味分子，包括马钱子碱、奎宁、夏至草素等。其中，马钱子碱（也称士的宁）被认为是TAS2R46最强的激动剂之一，这是一种从植物马钱子中提取的生物碱分子，具有抗炎镇痛等药用效果，但同时也有较大毒性。

研究人员使用单颗粒冷冻电镜技术，成功解析了TAS2R46受体在马钱子碱激活（strychnine）及无配体（apo）两种状态下与下游G蛋白形成复合物的结构，首次揭示了苦味受体独特的三维结构及调控机制，揭示出TAS2R46独有的几大特征。

▲(A-B) 分别与马钱子碱(strychnine)结合 (A)和Apo状态 (B)的苦味受体TAS2R46与Gustducin嵌合体的复合物电镜结构；(C)不同状态下TAS2R46的结构比较以及参与受体激活的关键结构域；(D)马钱子碱在TAS2R46里的结合口袋和与其相互作用的关键氨基酸（图片来源：上海科技大学iHuman研究所）

具体来看，马钱子碱分子结合在TAS2R46的正构口袋中，有意思的是，该口袋呈漏斗状，保守氨基酸W88充当底座并与TAS2R46中马钱子碱的苯环形成π-π相互作用，以实现对多种苦味分子的快速识别。

通过与其它激活态GPCR结构的比较分析，研究团队发现TAS2R46中存在一种新型激活开关（toggle switch），并且该受体采取了非常独特的激活模式。同时，从TAS2R46构象变化来看，其胞外域是动态的，胞内部分则更为静态。更重要的是，研究团队还意外发现TAS2R46与下游特有的G蛋白gustducin嵌合体存在预结合（pre-couple）的相互作用模式，这与GPCR先被配体调控后再结合G蛋白的传统激活模式完全不同。

这些特征表明，TAS2R46受体可能存在多种配体结合模式来实现其广谱的配体识别能力。

▲不同苦味分子激活表达在味蕾上的苦味受体TAS2R46的艺术展示图（图片来源：上海科技大学iHuman研究所；设计绘制：Julie Liu）

苦味受体TAS2R46的广谱配体识别能力很可能适应于更好的生存。研究团队解释说，由于苦味受体肩负保护人体免于中毒的预警任务，它们必须进化出高效监测食物中的大量味觉分子并迅速将苦味信号传递至大脑的能力。苦味受体在配体识别、激活及信号传递中所采用的删繁就简机制很好地体现了生命活动中的大道至简。

值得一提的是，除了口腔，苦味受体TAS2R46还在呼吸道、肠道、脑和心脏等组织有显著表达，被认为是哮喘的潜在药物靶点。随着苦味受体TAS2R46的配体识别模式、受体激活及信号转导机制等终于被破解，人们对苦味受体的功能研究以及相关的药物研发也将打开大门。

展望未来，这一解析苦味受体的结构和机制的研究开创了新的探索途径，有助于人们了解苦味感知和信号传导背后的生物学，也将促进针对苦味受体的药物候选分子的探索。

上海科技大学生命科学与技术学院2019级研究生胥维秀为该论文的第一作者；上海科技大学大道书院院长、iHuman 研究所执行所长、生命科学与技术学院教授刘志杰，iHuman 研究所研究员、生命科学与技术学院助理教授华甜为共同通讯作者。上海科技大学为该论文的第一完成单位。

参考资料：

[1] Weixiu Xu et al., (2022) Structural basis for strychnine activation of human bitter taste receptor TAS2R46. Science Doi: 10.1126/science.abo1633

[2] 上科大研究团队解析首个苦味受体结构并揭示其信号转导机制中的至简大道

[3] ShanghaiTech scientists resolve the structure of the human “bitter taste receptor TAS2R46”Retrieved Sep. 16, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/964118

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