i Hope 时间 | 刘晓玲教授：胆道肿瘤免疫治疗的思考

刘晓玲 教授

刘晓玲教授：目前恶性肿瘤的治疗已经进入了免疫治疗的时代，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂已经广泛地应用于临床上多个癌种的治疗，并且取得了非常好的疗效。在胆道肿瘤也开展了多项免疫治疗的探索性研究。KEYNOTE-028及KEYNOTE-158研究显示帕博利珠单抗单药二线治疗晚期胆道癌ORR为5.8-13%，且未见与PD-L1状态相关趋势^[1]。另一项应用纳武利尤单抗治疗晚期BTC Ⅱ期临床试验也获得类似结果^［2］。总体来说，PD-1单抗单药治疗晚期BTC疗效差强人意。多项基础及临床研究均显示PD-1单抗联合化疗有协同增效的作用。卡瑞利珠单抗联合GEMOX方案一线治疗晚期胆道癌的单臂Ⅱ期临床研究结果显示，ORR为54%，DCR为89%，6个月PFS率为50%^[3]。2020年ESMO会议上报道了特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX方案一线治疗晚期不可切除肝内胆管癌的Ⅱ期临床试验^［4］，入组了经病理确诊的肝内胆管细胞癌患者30例，结果显示ORR为80%，DCR为93.3%，1例患者达到CR，两例局部转移性疾病的患者获得了降期，进行了手术切除。2022年ASCO会议报道了一项前瞻性随机对照多中心Ⅱ期临床研究^[5]，探讨了信迪利单抗和安罗替尼联合GemCis对比GemCis一线治疗晚期胆道肿瘤的疗效和安全性，结果显示试验组的1年OS率更高（52.5% vs 36.3%，P=0.437）；ORR更高(37.5% vs 26.7%)；试验组的PFS显著提高(6.4个月 vs 5个月，P=0.041)。虽然上述研究结果数据上有差异，但都表明免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗晚期胆道癌具有非常令人鼓舞的疗效。由于都是小样本的Ⅱ期临床试验，结果还需要大样本的随机对照的Ⅲ期临床研究验证。

TOPAZ-1研究是全球首个免疫联合化疗一线治疗晚期BTC获得阳性结果的Ⅲ期研究，探讨了度伐利尤单抗联合GemCis化疗对比GemCis化疗一线治疗晚期BTC的疗效和安全性。总共纳入了685例患者，结果显示，与对照组相比，试验组的ORR、PFS、OS显著提升，2年OS率是化疗组的2.5倍，试验组的不良反应发生率没有增加，起效时间更快。这项研究双盲设计，全人群获益，尤其是亚裔人群获益更大。基于TOPAZ-1研究的结果，度伐利尤单抗联合GemCis方案进入NCCN指南及2022年CSCO胆道肿瘤指南晚期BTC患者一线治疗的一级推荐。2022年ASCO会议上TOPAZ-1研究结果更新，根据随访数据的OS区域亚组数据，提示亚洲患者的HR最低，为0.72。OS数值的提升幅度最大，13.6个月 vs. 11.6个月。亚洲人群中由于AE导致的停药率数值更低。化疗的基础上联合度伐利尤单抗的耐受性良好，患者的生活质量没有临床意义的差异，患者状况至恶化的时间（TTD）数值更长，并显示出延长的趋势。TOPAZ-1研究的成功标志着胆道肿瘤进入了免疫治疗的新时代，具有里程碑式的意义，同时也促使未来在胆道肿瘤开展更多的免疫治疗的临床研究。

免疫联合化疗已经成为晚期BTC一线治疗新的选择，未来需要探讨如何进一步提升疗效，如何通过分子标志物筛选富集优势人群。胆道肿瘤异质性强，不同部位的胆道肿瘤分子病理学特征及对治疗方案的敏感性也有差异，因此未来开展临床研究要根据不同的部位分层分析。目前胆道肿瘤针对FGFR、HER2等靶点的治疗进展迅速，如何将化疗、靶向治疗、免疫治疗有效组合，也是未来探索的方向。