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索凡替尼全面探索胆道肿瘤研究领域，共话胆道肿瘤治疗新方向
胆道恶性肿瘤（BTC）因其疾病进展快，恶性程度高而闻名。BTC主要包括胆囊癌和肝内外胆管癌一经确诊通常属于中晚期，失去手术机会。目前对于BTC的治疗主要以手术为主，不能手术的患者主要依靠化疗，患者的预后较差，5年总体生存率低于5%[1]。几十年来由于可供选择的方案和药物匮乏，BTC治疗一直难以获得实质性突破。近年来，随着人们对治疗靶点的不断深入研究和靶向药物的涌现，给BTC的治疗带来新的曙光。索凡替尼作为靶向药物，近年来也在BTC研究领域进行了诸多探索与尝试。在此背景下，为提升我国胆道肿瘤治疗总体水平、构建规范化BTC诊疗模式并推动治疗策略不断发展，2022年8月28日，由和黄医药牵头发起的“胆道肿瘤卓越论坛”于山东威海成功召开。当日，众多肝胆肿瘤诊疗领域专家齐聚一堂，共话BTC诊疗现状、分享临床诊疗病例、研究领域进展及未来探索方向。“医学界”特整理会议精彩内容，以飨读者。图1 上海交通大学医学院附属新华医院全志伟教授
会议致辞
大会特邀上海交通大学医学院附属新华医院全志伟教授担任大会主席并发表开场致辞。全志伟教授首先对与会专家的到来表示感谢。同时，全志伟教授以一名外科临床医生的视角，分享了目前BTC诊疗所面临的可手术患者较少及术后高复发风险等诸多问题。对于索凡替尼的应用策略与前景、临床实践经验及未来联合治疗方案等问题展开详尽阐述。全志伟教授表示，此次会议的召开，必将进一步加深BTC诊疗领域专家学者的学习交流，期待各位投身胆道肿瘤诊疗的临床“实践者”通过对药物临床应用及研究成果进行总结，共同搭建更加规范化的BTC诊疗方案。华章开启——
索凡替尼在BTC的探索之路
大会第一篇章，由来自复旦大学附属中山医院的刘厚宝教授主持，来自和黄医药的肿瘤业务部副总裁马须春先生、临床开发副总裁范颂华女士及高级市场医学经理沈红燕女士就和黄医药、肝内胆管癌产品管线及索凡替尼在BTC上市后的探索等话题分别发言。和黄医药肿瘤业务部副总裁马须春先生，介绍了索凡替尼的研发历程和公司发展情况，他表示和黄医药是一家立足中国、面向全球，且致力于创新药物研发的生物医药公司，目前旗下的呋喹替尼、索凡替尼和赛沃替尼三款靶向药物已在中国上市。其中索凡替尼作为自主研发的全球首个且唯一覆盖所有部位来源的神经内分泌瘤的创新靶向药，已在中国获批上市且纳入医保。希望通过索凡替尼在BTC治疗中进行更深入的探索，惠及更多中国癌症患者。和黄医药临床开发副总裁范颂华女士就和黄管线和肝内胆管癌的药物研发及产品管线排布进行了详细的阐述。她表示，索凡替尼是具有抗血管生成和免疫调节双机制的靶向药物。在BTC治疗的探索中，目前已经在围手术期、一线及二线治疗领域进行了全面的研究布局。在一项中国BTC二线治疗的小样本研究数据中，索凡替尼单药在不可切除的或转移性BTC治疗领域展现出了较好的临床疗效以及可预期的耐受性和安全性[2]。同时，和黄医药包括索凡替尼在内已有三款产品正在积极进行更多相关研究开展，旨在能够为更多的BTC患者提供更优和更好的创新治疗。和黄医药市场医学部经理沈红燕女士就索凡替尼在胆道肿瘤上市后探索之路进行相关解读。她表示，目前对于BTC的一线治疗仍推荐化疗为主，术前的辅助治疗及一线、二线治疗，患者的药物选择很少，希望索凡替尼在BTC的研究中获得更好的疗效及安全性数据，推动其获批上市。对索凡替尼上市之路，沈红燕女士如是说道：“如果说把一个产品比作一架飞机，注册研究犹如跑道，上市研究犹如天空，跑道有限，天空无限，不断的拓展生命周期，为患者带来更多的获益。”随后，在华中科技大学同济医学院附属同济医院王剑明教授和上海东方肝胆外科医院张永杰教授的共同主持下，会议开启了学术探讨环节。期间，来自上海交通大学医学院附属新华医院的龚伟教授就BTC围手术期的药物治疗的探索与思考进行了分享。另外在线上及线下多位临床一线医生进行了精彩的诊疗病例分享，十余位领域大咖进行精彩点评，内容详实，精彩纷呈。图7 华中科技大学同济医学院附属同济医院王剑明教授 主持会议关于围手术期药物治疗的探索和思考，上海交通大学医学院附属新华医院龚伟教授为我们带来了他的见解与思考。他表示作为一名胆道外科医生，肝内、外胆癌管及胆囊癌的治疗手段是不一样的。BTC的特点是起病较为隐匿，目前来说，手术还是唯一根治的希望，但大多数患者目前都没有手术机会，同时BTC术后生存获益其实是有限的。现在也在学习胰腺癌的思路，做一些转化。对于新辅助治疗的探索，目前尚无可靠研究成果支撑，以下病例为临床实践中的探索。（提示注意：以下病例简评仅系相关主治医生在执业过程中的病情回顾与评述，供医生读者科学交流和参考。个体病例通常具有差异性，具体治疗方案及用药应当结合个体情况作出，并严格遵循医嘱。）在分享过程中，龚伟教授为我们带来了一例胆囊癌术后5月复发进展到二线治疗的案例，经4周期AG方案（白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨21 d/周期）化疗后，影像学评估达部分缓解，存在R0切除可能，术后病理学检查提示完全缓解[3]，目前随访6个月无复发。在对于BTC后续探索方向龚伟教授表示，将基于评估患者手术的可能性及术后是否获益，且将更重视基于基因特征的个体化治疗。通过化疗、联合靶向或免疫治疗等新的治疗模式，为患者争取手术机会，实现肿瘤的降级、降期，为患者带来更好的生存获益。图9 上海交通大学医学院附属新华医院龚伟教授 病例分享来自复旦大学附属肿瘤医院的魏妙艳博士分享了两例临床真实案例：一例是姑息切除术后，肿瘤分期达T4NxM1的胆囊癌患者，由于化疗的疗效差、副反应较大，患者家属拒绝术后一线标准化疗方案，入组索凡替尼联合特瑞普利单抗临床研究，5疗程治疗后肿瘤标志物降至正常。后给予单药维持，目前肿瘤稳定，一线治疗患者无进展生存期（PFS）已经超过两年，目前仍在随访中。另一例是胆囊乳头状腺癌伴腹膜后淋巴结转移的年轻男性患者，术后病理分期为pT3NxM1。患者在术后接受了8周期化疗联合局部放疗，影像学评估腹膜后淋巴结增大，提示疾病进展（PD）。患者经评估后入组索凡替尼联合特瑞普利单抗临床研究。经联合治疗，患者获得了16个月的PFS，后由于患者出现甲状腺功能异常而出组，进行其他化疗方案维持治疗。以上两个经典临床诊疗病例都给我们带来了令人欣慰的治疗效果，同时综合目前入组的病例，我们能够看到很多BTC患者对于接受索凡替尼联合特瑞普利单抗的治疗，应答率高，肿瘤稳定可控，患者整体耐受性好，与此同时保证了患者的生活质量，整体获益。来自上海交通大学医学院附属瑞金医院邓侠兴教授对上述诊疗病例进行了点评。他表示，龚伟教授带来的诊疗案例对术前的转化治疗进行了精彩的分享，同时说明了内外科融合是目前肿瘤诊疗的一种新趋势。既往的肿瘤治疗内外科都是独立的，而目前的肿瘤治疗需要让外科医生不再仅仅是行手术治疗，也要聚焦于全身的抗肿瘤治疗。多学科团队的诊疗模式（MDT）对患者进行全身性周期性管理，无疑能够更好地追踪患者的疗效，给予及时治疗帮助，令患者获益。南京医科大学第一附属医院李相成教授表示：“目前来说BTC的一线治疗仍以化疗为基石，但疗效令人尚不满意，免疫治疗还未被指南推荐。但今年在ASCO-GI公布了 TOPAZ-1 研究[4]的关键结果，达到了主要终点。在晚期胆道癌一线治疗中，与单纯化疗方案相比，度伐利尤单抗联合化疗在总生存期（OS）方面具有统计学意义和临床意义的改善。今天也对于索凡替尼在BTC的二线治疗的临床实际案例中展现的疗效与安全性感到十分欣慰，未来希望在全志伟教授的带领下对靶免联合治疗在BTC领域进行更多的探索。”在索凡替尼联合治疗的作用机制方面，西安交通大学第一附属医院的耿智敏教授结合上述病例进行了精彩解读。他表示，索凡替尼作为独具免疫激活作用的新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）双靶点，抑制肿瘤新生血管的生成。同时索凡替尼与PD1联合，能够通过调节免疫微环境，促进机体对肿瘤细胞的应答，能够发挥机制协同作用。也是目前索凡替尼联合免疫治疗在BTC治疗领域开展探索的理论基础。浙江大学医学院附属邵逸夫医院洪德飞教授分享了BTC诊疗领域的进展。他表示，对于BTC患者需要“系统性”、“个体化”同时“精准化”的治疗，才能达到较好的疗效。同时，对于BTC的患者行手术治疗前，需要考虑在延长患者生存期的同时，如何兼顾患者的生活质量。切除病灶只是手术治疗的手段，而其目的则是患者最终的生存获益，保证患者活得更久的同时，也要活得更好。福建医科大学孟超肝胆医院曾永毅教授也分享了目前BTC的用药策略与治疗难题。他强调，从上述的诊疗分享中不难看到，索凡替尼联合PD-1抑制剂给目前的BTC患者带来了新的希望。目前的临床研究及实验数据也是BTC治疗的破冰之旅。期待未来更多，更好的大规模临床研究数据为患者带来药物治疗新选择。图10 专家基于案例分析进行点评及讨论（左右滑动查看）
随后，湖北省肿瘤医院孙军伟教授带来两例实际临床案例的分享与反思：第一例案例是考虑肝内胆管癌伴肝脏多发转移的患者，初始治疗中诊疗组推荐患者进行全身的系统治疗，在患者强烈要求下提前进行了手术。而后诊疗组根据病理结果确定辅助治疗方案。术后病理提示：中低分化胆管细胞癌，手术切缘阳性，提示患者预后不良伴高危复发风险。后续为患者制定了吉西他滨+顺铂的化疗方案，同时考虑患者的高复发风险及耐受性，为患者加用了索凡替尼联合PD-1免疫治疗，目前已达到14个月PFS并持续随访。第二个患者是外院胆管癌术后的患者，术后随访CA199升高，行4个周期仑伐替尼+PD-1联合吉西他滨+奥沙利铂的辅助治疗，随访患者影像学考虑胆管复发，结合患者心脏病史，考虑二次手术获益不大，综合讨论后为患者行索凡替尼联合PD-1的治疗，目前5个月随访患者疾病稳定，药物耐受性良好。来自中南大学湘雅医院的李晓莉教授也为我们带来一例精彩病例，该病例是肝门部胆管癌且肝门腹膜后淋巴结的转移可能的患者，其肝门的腹膜淋巴结都是和肝动脉穿行在一起，手术具有极高的难度和挑战性，综合考虑后在手术前期进行了转化治疗，后手术成功进行。术后进行了索凡替尼的靶向治疗联合免疫治疗，目前的患者治疗耐受性良好，未出现严重不良反应。东南大学附属中大医院程张军教授对上述三个案例进行点评：根据上述精彩病例的分享，患者在接受索凡替尼及PD-1的辅助治疗后都有一个良好的获益，同时靶向药物的出现也解决了BTC一线治疗中无药可选的困境，后续的靶向治疗及免疫治疗在BTC的应用将会大有用武之地。关于李晓莉教授带来的精彩病例，看到术前的转化实现了肿瘤降期，也为患者的预后带来良好的获益。郑州大学第一附属医院孙玉岭教授结合上述三个精彩病例的综合治疗，谈到肿瘤的异质性进而展望BTC未来的诊疗方向。其中提及肿瘤的异质性就像人类在社会有不同的分工，肿瘤细胞也会有不同分工。因此治疗肿瘤就要考虑肿瘤的异质性，进行化疗、靶向治疗及免疫治疗等综合治疗才能从根本上实现肿瘤的治愈。另外李晓莉教授展现的早期转化治疗，术后再行化疗联合免疫及靶向治疗的成功案例能给患者带来良好的预后，也可以给我们后续的研究方向提参考。川北医学院附属医院李敬东教授也针对上述病例分享了他的观点。他表示，李晓莉教授介绍的成功转化治疗，后为肝门部胆管癌手术提供了手术机会的真实世界诊疗病例，对目前的临床指导意义较大，期待后续大规模临床研究数据的支撑。浙江大学医学院附属第二医院楼健颖教授对上述治疗病例进行了总结。他表示：“肝内外胆管癌在治疗原则上是有差异的。对于孙军伟博士的第一例案例手术+索凡替尼联合PD-1联合化疗对肝内胆管癌的疗效上是优异的，其第二例病例采用索凡替尼联合PD-1治疗在BTC的二线治疗中也取得了良好的疗效。李晓莉教授的病例的转化做的非常成功，也是给患者成功进行手术及良好的预后进行了铺垫。”最后，对于目前索凡替尼的使用，楼健颖教授表示，目前仍需要进行更为针对性的基因检测筛选获益人群，针对其获批的靶点进行给药，给予更加精准化的治疗。中南大学湘雅医院的龚连生教授、四川大学华西医院的李富宇教授也表示，从上述病例的治疗和其他教授的点评中获益颇多。对于BTC的治疗大家进行充分的成功案例交流和展示，去探索和发现一些共性的问题，提出建设性的意见，共同制定相对统一的标准，无疑将有助于诊疗水平的整体提升。同时，随着以索凡替尼为代表的靶向药物及新的检测技术的出现为BTC的治疗带了新改变，未来在BTC的治疗上也将进一步迈向靶向及免疫治疗时代。图11 专家基于案例分析进行讨论及展望（左右滑动查看）
在会议尾声，大会主席全志伟教授作总结陈词、他表示，首先要对线上及线下的全体参会专家及工作人员表示感谢，同时感谢和黄医药对此次大会召开的大力支持。希望通过本次大会的顺利召开能够促进全国范围内专家学者对BTC诊疗的深入探讨与经验分享，为搭建更加规范化、个性化、精准化的BTC诊疗格局提供建设性的指导意见。同时，也为索凡替尼为代表的靶向药物在BTC诊疗路径及临床研究探索中指明下一步的前进方向，早日为更广大的BTC患者带来更多获益。![]()
图12 大会专家合影
[1].CSCO 胆道肿瘤专家委员会 . CSCO 胆道系统肿瘤诊断治疗专家共 识（2019 年版）[J] 临床肿瘤学杂志，2019, 24(9): 828-838[2].Xu J, Bai Y, Sun H,et al. A single-arm, multicenter, open-label phase 2 trial of surufatinib in patients with unresectable or metastatic biliary tract cancer. Cancer. 2021 Nov 1;127(21):3975-3984.[3].吴向嵩,杨自逸,龚伟. 基于循证医学模式对胆囊癌术后复发转化治疗后行R0切除1例报告并文献复习[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(3):306-309,319.[4].A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1. 2022 ASCO GI. Abstract 378.
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